新药创新链的最后一环，如何“画龙点睛”？
转自：上观新闻
如果将新药研发比作绘画，那么靶点选择、化合物选择、合成工艺研发等环节当然是浓墨重彩的片段，但“最后一笔”如何“画龙点睛”，却往往被忽略。
制剂，就是新药创新链的最后一环。
“它是最后一道工序了，
当一个药进入到这一步时，
大家觉得它已经基本上成型了，
马上要进产线了，
和基础研究好像离得特别远。”
上海惠永药物研究有限公司董事长王浩说道，“行百里者半九十”，恰恰是这最后一环，对药品的好坏、成败，有着至关重要的影响。
“创新药物在临床试验中暴露出来的问题，往往能反证出制剂环节的重要性。”王浩提到，一些小分子创新药在进入一期临床后，发现随着给药剂量的增加，体内的暴露量并没有相应增加，就像达到一个平台一样，“实际上早期临床前的阶段，科学的制剂研究是能解决这些问题的。”
瓶颈：新药创新中的最后一环意义何在？
“制剂可以把一个药的作用和优势，特别鲜明地表现出来。”王浩说道。
在抗真菌界同样立下“汗马功劳”的两性霉素B也曾有过这一段往事：非常有效，但毒性巨大，“大到还没达到有效浓度的时候，它的毒性对人来说已经受不了。”直到脂质体包裹的两性霉素B诞生，革命性地解决了这一问题，毒性下降了50倍。
但颇为遗憾的是，在国内，目前还没有该品种的仿制药获批上市。
高端制剂“卡脖子”，原因何在？
在与制剂打了
一辈子交道的王浩看来，
问题不在基础研究，
而在成果转化。
“我本人是做了一辈子的药剂学科研工作。”王浩说道，在上海医药工业研究院博士毕业后，他跟随他的导师，中国工程院院士侯惠民，创办了药物制剂国家工程研究中心，“在当时，我们就意识到，科研成果的转化，必须要有生产作为支持。”
作为更贴近产业端的制剂环节更是如此，“没有这样的一个转化基地，科研成果就飘在空中，也不能够在大规模的生产中去验证处方和工艺的可行性。”王浩说道，对于高端制剂领域来说，这点非常关键。
2018年，王浩创立了惠永药研，这是上药集团旗下以混合所有制模式试点打造高端制剂的平台。“我们首先要做技术上的创新，必须要有核心技术才能与别人竞争。”
但技术的创新如何最终体现在产品中，“怎么能保证你的成果、你设计的产品，能生产出来？”为此，上海惠永制药高端制剂产业化基地项目启动，如今已有产品在试生产，“我们这边研发，那边做生产，目前在我们的30多个项目中，已选定13个项目将进入产业化基地进行成果转化。”制剂领域的“张江研发，上海制造”正逐步走进现实。
转化：“查漏补缺”与“提前介入”并行
长期以来，我国在药物制剂领域，学术界与国际先进水平齐头并进，“目前在一些国际主流的药剂学杂志上，中国学者发表的论文占比很高，研究成果非常多。”但在产业界，差距却十分明显。
“在药物制剂领域，我们的基础研究非常扎实，但在创新成果的转化方面，短板较为明显。”王浩说道。从基础研究走向成果转化，其中一个很大的挑战是如何让“复杂”变为“简单”：在不关注工业药剂的学术研究中，其技术路线往往是非常复杂的，在产业化转化上存在一定困难，“往往需要进行优化后，采用最简单直接的工艺把产品生产出来。”王浩说道，“无论是仿制药还是创新药，我们的初衷就是，制剂工艺路线一定是适合工业化大生产。”
除了主动优化工艺，促成成果产业转化外，惠永药研在1.1类新药的研发上也更“向前一步”。2019年，惠永药研与复旦大学开始合作PDC多肽偶联药物的研究，目前即将提交IND申请。与传统的抗体偶联药物路线不同，多肽有分子结构小、成本低等优势。在这一合作中，惠永药研采取了特殊的制剂方法使分子更稳定，使学术界的成果变成了可以产业化的药品。
“惠永药研是专做制剂的专业公司，没有合成团队，我们采用的原料药大多已上市多年，已充分暴露临床上不好的方面，我们来进行制剂上的改进，提升临床的有效性和安全性。”紧盯临床需求让制剂“查漏补缺”，这是王浩带领惠永药研“做课题”的目的。
平衡：经济收益与社会效益的选择
大名鼎鼎的化疗药物紫杉醇救人无数，但在刚刚上市时，却由于制剂原因，必须搭配抗过敏药使用，否则就会产生严重的过敏反应，直到一位华人药剂学家发明了人血白蛋白紫杉醇的制剂，才解决了这一问题。
“有些时候，抗肿瘤药最早上市的剂型并不是一个好的剂型。”作为治疗前列腺癌的化疗药物，卡巴他赛的过敏反应也非常严重，在临床使用中要提前一周就开始用抗过敏药，“而我们彻底解决了这个问题。”王浩说道，惠永药研根据卡巴他赛的性质，定制开发了纳米胶束工艺，用人工合成的磷脂，牢牢包裹住药物，形成17~20个纳米的颗粒，从而解决了药物过敏的问题。
“这一制剂是非常创新的，
全世界都没有。”
为何不选择人血白蛋白制剂的技术路线？王浩解释道，“人血白蛋白来源受限，最后做成的产品肯定是贵的。我们会选一个价格更便宜，同时可以人工大规模合成材料来做纳米胶束载体，所以我们的成本会比较低。”
“我们不做贵的，要做便宜的药。”在采访中，王浩坦率地说道，成本低，意味着最终给到患者端的经济负担也就更轻，能满足的患者也就更多，而对药品本身来说，更大批量的生产意味着更高要求的质量控制与更多的临床反馈数据。
不仅是技术路线的选择，
在需求导向上，
惠永药研也关注着
如何实现技术的社会效益。
“我们会盯着国家发布的临床急需的药品名录，做国家、社会需要的药。”
值得注意的是，在惠永药研的药物开发平台上，儿童用药的开发是相当重要的一个版块。
儿童用药紧缺问题，一直是社会各方共同关注和呼吁的问题，我国已发布四批鼓励开发的儿童用药。惠永药研正针对儿童用药的制剂技术积极布局与研发，在掩味技术与口服缓释液体制剂方面，已有所突破。
“传统的掩味技术是用香精、甜味剂来进行调整，但实际上，这样的药物在口腔里滞留时间稍微长一点的话，苦味马上就出来了。我们采用了有效的制剂技术，可以把这个药物给包裹起来，与味蕾不接触，就完全感受不到苦味。”更重要的是，能做到“一到胃肠道的时候，药物就快速释放出来”。
突破：从有药用到有好药用的跃升
事实上，近年来，
我国对于药物制剂重视程度的提高，
与药物研发水平的迅速发展
息息相关。
王浩提到，在很多年前，大家会觉得药物制剂是一个从属学科，“在以前的观念里，做制剂就像做馒头，有面、有糖，和一下，就能发成一个馒头。”直到改革开放后，大家才意识到，不同的制剂会影响药品的药效、副作用。
随着中国在仿制药的质量和疗效的一致性评价方面的推动与关注，制剂的作用更加凸显出来。“这个领域一直是不那么受重视的，发展的基础也不是那么好。所以现在继续往前走的话，我觉得中国的药物制剂发展有非常大的发展空间。”王浩说道，在新的药用辅料与制剂装备方面，都有许多亟待解决的问题，“只有意识到自己跟别人有差距，你才会去发展。”
目前，惠永药研正在研发的一款涂抹式缓释镇痛药物，正是“从来没有先例”的一次尝试，据悉，其旨在解决术后疼痛问题，与传统的安装止痛泵的方式不同，使用在术后缝合阶段，通过涂抹缓释制剂的方式涂在伤口上，而后进行缝合，通过特殊的制剂工艺，将有效减缓疼痛。
作为在上海求学、科研、创业的制剂药人，王浩认为，“上海制剂工业的水平在国内是属于比较好的，但制剂领域的创新并不是那么活跃。”王浩谈道，“仿制药一致性评价只是解决过去的问题，真正重磅的产品永远是创新的，要靠我们自己来做。”他表示，上海市生物医药科技发展中心是政府制定整个行业战略政策的一大助手，可以积极发挥这一决策助力作用，与行业各方一同推动制剂行业的技术创新和产业发展。
//2023破冰前行//
Bio-talk是Bio-forum的子品牌访谈栏目，由上海市生物医药科技发展中心与上海科技倾力打造，旨在深度挖掘生物医药领域科学家、企业家、行业领军人的前沿研究与思想火花，为医药创新注入“科技活水”，推动上海市生物医药行业的创新发展。
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