不同小分子TKI，晚期结直肠癌肝转移患者怎么选？
转自：医学界
结直肠癌作为一种常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，世界范围内，结直肠癌成为仅次于乳腺癌、肺癌的第三大常见癌症，其死亡率位居第二位[1]。肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因[2,3]。面对晚期结直肠癌肝转移患者，应如何更好地选择治疗方案，是结直肠癌治疗的重中之重。
晚期结直肠癌肝转移患者综合治疗方案，需兼顾疗效与安全性
研究表明，有一部分最初肝转移无法根除的患者，经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态；而一部分患者其肝转移灶可能始终无法切除或达到NED状态，但全身情况允许接受较高强度的治疗，应以控制疾病进展为目的进行治疗，采取积极的包括系统性化疗和介入化疗、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂等在内的综合治疗[2]。然而，化疗可能会造成肝脏损伤，如与奥沙利铂治疗相关的肝窦阻塞综合征，与伊立替康治疗相关的脂肪变性和脂肪性肝炎等[2]。由此看来，晚期结直肠癌合并肝转移患者的全程治疗，需兼顾疗效与安全性，使其获益最大化。
不同抗血管生成小分子TKI存在异质性，呋喹替尼治疗结直肠癌合并肝转移患者优势明显
晚期结直肠癌肝转移患者经过一线、二线治疗进展失败后，仍有一部分患者迫切需要后续治疗，对于这部分患者仍存在一定的未满足需求。血管生成在肿瘤生长中处于关键地位，其中血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的关键介导因子。因此，持续抑制VEGF进而抑制血管生成，对于抑制肿瘤生长和转移有着非常重要的意义。抗血管生成药物主要包括贝伐珠单抗等大分子和呋喹替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其中小分子TKI呋喹替尼直接作用于胞内，高选择性抑制VEGFR-1/2/3，在抗肿瘤的同时减少脱靶毒性，相比大分子贝伐珠单抗有半衰期短、耐药风险较低等优势。呋喹替尼通过抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成抑制肿瘤血管生成，发挥抑制肿瘤生长的作用。
一项基于结直肠癌大数据联盟（BACC）回顾性分析了TKI药物在三线及以上转移性结直肠癌患者中的研究，纳入接受过呋喹替尼或瑞戈非尼三线治疗的转移性结直肠癌患者临床数据[4]。结果显示，倾向性评分匹配前，呋喹替尼组与瑞戈非尼组的中位无进展生存期（mPFS）分别为4.0个月和2.4个月；匹配后的mPFS分别为4.0个月和2.3个月（HR=0.512，P=0.01）。亚组分析显示，在伴有肝转移的患者（aHR=0.41，P=0.036）（图1）中，呋喹替尼组相较其他小分子TKI生存获益趋势更显著。由此可见即使同为小分子TKI，基于不同的分子结构仍然存在相当的异质性，呋喹替尼与其他小分子TKI相比能显著延长结直肠癌尤其是合并肝转移患者的PFS。
微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）型结直肠癌一直是研究的热点和难点，由于Treg细胞表面有高表达的VEGFR受体，VEGFR抑制剂对Treg细胞也有负性调节作用，从而调高了机体的免疫功能。因此，VEGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂起着协同增效作用。作为高选择性VEGFR-1/2/3抑制剂，呋喹替尼与免疫检查点抑制剂联合方案可起到协同效果。呋喹替尼联合信迪利单抗（“幸福”组合）方案研究[5]数据显示，在MSS/pMMR型结直肠癌患者中，呋喹替尼5mg间歇性治疗组的客观缓解率（ORR）为20.0%、疾病控制率（DCR）达100%、中位总生存期（mOS）为20.0个月、mPFS为6.9个月（图2），提示“幸福”组合方案治疗MSS/pMMR型结直肠癌具有一定的治疗前景。鉴于晚期结直肠癌患者在开始三线治疗时存在肝转移的比例超过70%[6]，“幸福”组合的良好数据也侧面说明对于广大结直肠癌合并肝转移患者，呋喹替尼可为其带来良好的生存获益。
在2023年欧洲肿瘤学会世界胃肠道肿瘤大会（ESMO-WCGIC）上发布的湖南省肿瘤医院的一项呋喹替尼联合PD-1治疗难治性MSS型转移性结直肠癌的研究结果[7]提示，中位随访时间为17.2个月（范围：5.3-32.9），mOS和mPFS分别为19.5个月（95%CI:14.9-NA）和5.5个月（95%CI:4.30-6.77），有肝转移和无肝转移的mOS和mPFS不存在显著性差异。本研究有8例患者部分缓解（PR），51例患者疾病稳定（SD），DCR达82.4％。表明呋喹替尼联合免疫治疗方案可为结直肠癌合并肝转移患者带来一致的生存获益。
而在北美REGONIVO研究中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型转移性结直肠癌，结果显示合并肝转移患者ORR仅为0%[8]；在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的瑞戈非尼联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗（RIN）治疗化疗耐药的MSS型转移性结直肠癌的Ⅰ期临床研究结果[9]显示，合并肝转移患者的mPFS仅为2.0个月；mOS仅为7.3个月，ORR为0％。综上可见，瑞戈非尼联合免疫治疗在结直肠癌合并肝转移人群中的疗效存在一定局限性。
结直肠癌合并肝转移患者治疗中，呋喹替尼耐受性良好
转移性结直肠癌药物治疗安全性问题不容忽视。《中国药物性肝损伤诊治指南（2023版）》指出，无论是传统的化学治疗药物，还是靶向药物和免疫药物，都可导致肝损伤。不同小分子靶向药物如TKI导致所有级别肝损伤的发生率报道不一，其中瑞戈非尼因肝毒性被美国食品药品监督管理局（FDA）加黑框警告[10]。
呋喹替尼因独特设计使其激酶选择性更高，旨在尽可能地降低脱靶毒性、改善耐受性，其安全性在转移性结直肠癌治疗的诸多研究中得到了验证，无论是单药还是联合用药，均证实其耐受性良好。FRESCO研究肝转移的亚组结果[11]表明，呋喹替尼组和安慰剂组分别有3.8%和2.0%的患者观察到任意级别的肝毒性，肝毒性发生率很低，且呋喹替尼组无3级或以上肝毒性发生。FRESCO研究肝转移亚组的结果显示出了与整体人群一致的安全性。
国内外权威指南推荐，呋喹替尼有望为结直肠癌合并肝转移患者带来生存获益
基于其疗效与安全性，呋喹替尼也已被写入国内外权威指南推荐中，如《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023）》（Ⅰ级推荐、1A类证据）[12]、《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）》[2]和《2023ESMO临床实践指南：转移性结直肠癌患者的诊断、治疗和随访——泛亚洲人群适用》[13]。呋喹替尼已经在2018年由中国药品监督管理局（NMPA）获批上市，用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。目前呋喹替尼已经被纳入医保目录，有望惠及更多晚期结直肠癌患者。
小结
晚期结直肠癌合并肝转移患者绝大多数的肝转移灶无法获得根治性切除，需要进行综合治疗，改善其生存获益。抗血管生成治疗贯穿晚期结直肠癌合并肝转移患者的全程，如何延续抗血管生成显得尤为重要。小分子TKI呋喹替尼凭借其疗效与安全性优势，有望作为晚期结直肠癌合并肝转移患者的治疗方案之一，为其带来生存获益。
参考文献：
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[12].《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023）》
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