抢先报名！攻克“不可成药”靶点的新分子涌现，将科学转化为疗法的关键是？
转自：药明康德
“大约4年前，很难向不在蛋白降解领域的人解释分子胶的作用原理，以及为什么要通过稳定蛋白-蛋白相互作用（PPI）来治疗疾病，而不是像过去那样抑制PPI。但现在这些解释起来容易多了，分子胶已成为蛋白降解疗法的代表之一。”
PPI领域重要领航人物MichelleArkin教授亲身经历了分子胶领域的日新月异。MichelleArkin教授是加州大学旧金山分校（UCSF）的药学院药物化学系主席，曾领导研发多个药物PPI分子，其实验室因“发现不可成药靶点对应的活性化合物”而闻名，她还联合创立了两家公司以将其创新发现转化为疗法。
从寂寂无名到声名鹊起，包括分子胶在内，每一种创新疗法的诞生之路，也是一段漫长而艰难的科学转化之旅。2023年10月26日-27日，药明康德将在线带来“BOLD：创新引领，勇赴未来”系列第4期活动——科学转化专场。活动云集生态圈近30位重磅嘉宾，包括MichelleArkin教授等“跨界”学者，以及罗氏神经科学、免疫学、眼科学、传染病和罕见病临床开发全球负责人PauloFontoura博士等产业老将，围绕下一代小分子、细胞和基因疗法、RNA疗法、免疫疗法、核药等热门领域，共同探讨提高创新疗法研发成功率的解决方案。文末附上嘉宾名单，欢迎免费注册观看！
MichelleArkin教授所关注的分子胶疗法，在时下已然成为产业焦点之一。事实上，分子胶的发展历程可以追溯到50多年前。时间拉回1971年，一位微生物学家在挪威度假时，出于职业习惯采集了一份土壤样本，以寻找携带抗生素的微生物，但却意外发现了环孢素A。这种成分很快在1979年就被证明具有免疫调节作用，并在1983年获得FDA批准用于预防器官移植后的排斥反应。然而，对于这个分子是如何起作用的，当时业界并不十分了解。
科学并未止步于此。此后人们又陆续发现了他克莫司、雷帕霉素等免疫抑制剂，在经过漫长的探索后，直到1991年人们才发现，这类药物都是以“分子胶”的形式发挥疗效。分子胶就像粘合剂，通过特异性指引多种大分子结合在一起而产生特定的生物学效应。这也是“分子胶”概念的首次提出，此时距离发现环孢素A已过去整整20年！进入21世纪后，人们又发现，在临床上有数十年应用历史的沙利度胺以及其他类似的免疫调节药物（IMiDs）也是分子胶，它们通过稳定E3泛素连接酶CRBN而诱导特定蛋白的泛素化和降解，这进一步推动了合成分子胶的研究进程。
这一系列突破性的发现让横跨近半个世纪的不同科学成果交叉、融合，直到2015年前后，产业终于迎来了分子胶研究的热潮。事实上，包括神经退行性疾病、免疫性疾病和癌症在内的许多疾病，都与分子胶体结构的改变或功能的丧失有关。理解这个系统的内在机制为设计新的治疗策略提供了机遇，细胞内信号转导、蛋白磷酸酶、蛋白激酶等陆续从“不可成药”的名单中“除名”，各种通过理性设计以精准改变蛋白功能的新分子涌现，如诱导降解的PROTAC、诱导去磷酸化的DEPTAC、诱导去泛素化的DUBTACs……
与分子胶的诞生类似，在生物医药领域还有很多重磅药物的发现都源于不经意的偶然事件。要发掘那些隐藏在偶然中的必然，打开行业探索未知领域的大门，离不开基础研究的高质量发展，更重要的是持续不断地进行科学转化。
这不是一句口号，而是一种坚定的践行。一直以来，推动前沿科研成果向临床治疗的转化过程充满未知与挑战，在行业更是素有“死亡之谷”之称。在本次药明康德“BOLD”系列活动科学转化主题专场邀请的近30位行业大咖眼中，影响科学转化的因素离不开以下“5R”原则，即正确的疾病生物学理解、正确的靶点、正确的分子、以及正确的预测模型、正确的患者。
正确的疾病生物学理解：全面而深入地了解患者疾病生物学，尤其是个体差异和疾病自然进展，是药物研发的基础。
正确的靶点：靶点在绝大多数治疗领域均为药物设计的基础和依据，找出与疾病发病机制具有密切联系的正确靶点对于疗法开发至关重要。
正确的分子：寻找针对特定靶点的正确分子是新药研究与开发的核心，尽管药物发现技术的进步使这一过程变得更加容易，但我们仍然需要革新开发分子的方式，改善成药性。
正确的动物模型：动物与人体天然存在差异，现有的模型无法完全代表人类的生理病理和药物反应，构建能够准确预测药物疗效的动物模型是提高新药研发成功率的关键。
正确的患者：明确“为谁而开发”贯穿于整个药物发现过程，不同人群可能需要量身定制治疗方案，需要找到最有可能对特定机制产生应答的患者。
尽管挑战重重，但相信科学能够转化为造福患者的疗法，是每一位医药人的初心与坚守。2023年10月26日-27日，近30位行业领袖和先锋将齐聚这一“BOLD”活动专场，不仅有权威科学家、临床研究者，还有近年完成大额融资且专注前沿疗法研发的新锐掌舵人，我们将听到不同视角下科学转化的关键挑战和解决之道。本次活动面向全球同行免费开放，扫描文中二维码，即可免费注册预约观看。
致力于汇聚智慧、推动合作、加速为全球病患带来突破，药明康德“BOLD”系列在线活动将持续关注具有革新潜力的开创性策略和重要进展。2023年是充满挑战和机遇的一年，相信产业先锋的洞见将坚定我们前行的信念，鼓舞我们携手解决未满足治疗需求。
“BOLD：创新引领，勇赴未来”系列活动第4期嘉宾阵容：
MichelleArkin 加州大学旧金山分校药物化学系教授兼主任
JimBroderick PalleonPharmaceuticals首席执行官兼创始人
DinaBurkitbayeva FreedomBiosciences首席执行官兼联合创始人
邓天敬 炎明生物首席执行官兼联合创始人
VishalDoshi AUMBiosciences董事长兼首席执行官
EricFischer 丹娜-法伯癌症研究所化学生物学项目主任；哈佛医学院教授
PauloFontoura 罗氏神经科学、免疫学、眼科学、传染病和罕见病临床开发全球负责人
ZacharyHornby BoundlessBio首席执行官、总裁兼董事
CatrionaJamieson 加州大学圣地亚哥分校医学教授兼癌症研究讲席教授；AsperaBiomedicines创始人
DanutaJeziorska NucleomeTherapeutics首席执行官兼联合创始人
PhilipKantoff ConvergentTherapeutics联合创始人兼首席执行官
PaulLammers TriumviraImmunologics首席执行官
李金泽 泽安生物创始人兼首席执行官
RoyMaute PheastTherapeutics联合创始人兼首席科学官
GiuseppeMazza Engitix首席执行官兼联合创始人；伦敦大学学院名誉副教授
JonMoore Epitopea联合创始人兼首席执行官
JosephNabhan VesigenTherapeutics首席科学官
中原拓 MetagenTherapeutics创始人兼首席执行官
LarsNieba EngimmuneTherapeutics首席执行官
DaisyRobinton OvivaTherapeutics联合创始人、首席执行官兼董事会主席
CatherineSabatos-Peyton LarkspurBiosciences首席执行官
AvenciaSánchez-Mejías IntegraTherapeutics联合创始人兼首席执行官
DavidSchaffer 加州大学伯克利分校化学与生物分子工程、生物工程、分子与细胞生物学、神经科学教授
IshitaShah Matrubials首席执行官兼联合创始人
KevanShokat 加州大学旧金山分校细胞和分子药理学系教授，加州大学伯克利分校化学系教授
NicholasSiciliano VittoriaBiotherapeutics首席执行官兼联合创始人
UttamSurana 新加坡国立大学药学系兼职教授；AldropikaTherapeutics联合创始人
LeslieWilliams hCBioscience联合创始人、总裁兼首席执行官
胡正国 药明康德副董事长
蔡辉 论坛主席，药明康德副总裁
RichardSoll 药明康德波士顿办公室负责人和战略计划高级顾问
参考资料：
[1]SchreiberSL.TheRiseofMolecularGlues.Cell.2021Jan7;184(1):3-9.doi:10.1016/j.cell.2020.12.020.PMID:33417864.
[2]Békés,M.,Langley,D.R.&Crews,C.M.PROTACtargetedproteindegraders:thepastisprologue.NatRevDrugDiscov21,181–200(2022).https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6
[3]Zhao,L.,Zhao,J.,Zhong,K.etal.Targetedproteindegradation:mechanisms,strategiesandapplication.SigTransductTargetTher7,113(2022).https://doi.org/10.1038/s41392-022-00966-4
[4]DongG,DingY,HeS,ShengC.MolecularGluesforTargetedProteinDegradation:FromSerendipitytoRationalDiscovery.JMedChem.2021Aug12;64(15):10606-10620.doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00895.
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