让巨噬细胞“吃掉”肿瘤的创新靶点是什么？| 独家专访
转自：药明康德
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药明康德内容团队将与读者分享与其中几位嘉宾的洞见，以更进一步带领读者深入了解这些耕耘在产业前沿创新者对临床药物开发、产业与学术生态圈合作的细致洞见。如欲聆听BOLD系列完整访谈，请扫码文中二维码报名。
药明康德内容部：是否能请您为我们的读者介绍一下自己和您的公司？
RoyMaute博士：我是PheastTherapeutics的联合创始人和首席科学官。
Pheast公司专注于通过阻断巨噬细胞检查点（也就是“别吃我”信号）来激活免疫系统，从而达到治疗癌症的目的。我们的第一个项目聚焦于一个名为CD24的靶点，这是一种免疫调节信号，具有几种不同的功能。最近，我的联合创始人AmiraBarkal博士和IrvWeissman博士证实，这是一种重要的“别吃我”信号，当它在细胞（尤其是癌细胞）上高表达时，会限制巨噬细胞的吞噬作用。因此，与许多其他“别吃我”信号一样，CD24也是一个被癌细胞劫持的靶点，它的高表达可以保护细胞自身免受包括巨噬细胞在内各种细胞的免疫攻击。无论是在作为公司基础的学术研究成果中，还是在我们自己的实验中，我们都可以证明，通过阻断这一信号通路（例如使用抗体），可以增强巨噬细胞的吞噬作用，激活更广泛的抗癌免疫反应。
我们认为，基于这种表达模式和我们观察到并证明该靶点的一些功能，CD24可能是某些实体瘤（包括卵巢癌和乳腺癌）中一个非常重要的免疫调节靶点。因此，我们正在努力开发针对这一信号通路的药物，我们已经有了一个候选先导抗体药物，目前正在努力将其推进至临床开发阶段。
与此同时，我们正试图扩展一些学术工作，这些工作最初使用基因筛选工具发现CD24是一种有趣的巨噬细胞调控因子。我们希望在此基础上进一步扩展和深化这些方法，以确定更多可能与治疗相关的巨噬细胞和其他先天性免疫细胞等新型调节因子。我们正在进行这项工作，并且已经看到了一些非常振奋人心的进展。我们希望这将成为广泛免疫靶向药物研发管线的基础，我们可以将其应用于癌症治疗。
药明康德内容部：在您看来，与大学和研究机构的合作关系在塑造贵公司的技术方法方面发挥了什么作用？
RoyMaute博士：Pheast公司诞生于学术研究，我的几位联合创始人，包括IrvWeissman博士和RaviMajeti博士都是学术研究者，他们都是各自所在研究机构的领导者。公司距离斯坦福大学只有几步之遥，我认为在这里工作的人与斯坦福大学有很多非官方的联系。我们正在开发和寻求扩展的许多技术和想法都诞生于学术实验室。总言之，学术研究存在于公司的DNA之中。
我们不断寻求与大学和特定实验室合作，尝试拓展我们正在进行的一些研究工作。例如，对于我们的先导项目CD24，人们对该靶点已经有了很多了解，但有几个领域还没有完全搞清楚，我们非常希望加深对这些领域的了解。这些领域包括关于CD24的结构生物学，以及它与抑制性受体相互作用的方式，而这些目前仅有部分资料加以阐明。我们认为，从长远来看，更好地了解CD24的这些问题有助于指导我们的临床和临床前开发工作。因此，我们正在寻求与学术实验室合作，帮助我们完成这项工作。
我们也非常有兴趣与能够提供先进体外研究模型的学术实验室合作。比如说，癌细胞和免疫细胞的共培养，对于我们来说，在自己的实验室中建立这种模型并不容易，也不容易获得患者样本，而这些对我们研究的转化方面非常重要。在很多情况下，学术实验室非常适合与临床机构合作，以获取这样的样本。这些是我们目前与学术机构合作的主要方面。随着时间的推移，我们真的非常希望能继续保持这种合作关系。
药明康德内容部：对您而言何谓有意义、具差异化与变革性的疗法？哪些指标或结果能够用来定义这些疗法？
RoyMaute博士：Pheast公司正在开发肿瘤领域的药物。因此，对我们来说，有意义疗法的最终衡量标准是，在目前迫切需要更多治疗选择的众多适应症中，能够延长患者生命的疗法。我们希望通过靶向巨噬细胞来实现这一目标。巨噬细胞是一种细胞类型，我想癌症领域的每个人，尤其是研究癌症免疫学的人都知道，它是肿瘤微环境中的一个非常重要的因素。它们可以通过抑制其他免疫细胞（如T细胞）来阻断药物作用，从而成为显著的治疗障碍；另一方面，我们认为如果以正确的方式靶向巨噬细胞，它们既可能失去抑制能力，也有可能成为直接效应细胞，帮助增强或驱动抗肿瘤反应。在这一领域，我们掌握了大量信息，但还没有一种成功的疗法可供借鉴，尚未有一个旨在激活巨噬细胞的获批疗法。因此，我们认为该领域还有很多潜力尚未开发，这促使Pheast公司专注于这种特殊的细胞类型。
我们的先导项目CD24正是这种作用模式的一个信号，我们认为在此模式下，阻断CD24与Siglec受体的相互作用有助于帮助接触巨噬细胞的抑制、驱动巨噬细胞发挥攻击肿瘤的吞噬作用，还有助于启动更广泛的免疫反应，这种反应可能会通过更多的免疫调节药物得到进一步加强。因此，我们认为这种多管齐下的作用正是这个靶点非常与众不同的地方，这种影响对于最终在某些适应症中取得疗效非常关键，相比之下其他一些靶点尚未在这些适应症中取得成功。
因此，如果我们能够开发出一种成功的药物，既能利用巨噬细胞的这种先天性免疫反应，又能帮助驱动适应性免疫反应，我认为这将真正改变我们看待这些患者治疗的方式，并且将在这些适应症上与临床医生使用的其他工具相区别。
药明康德内容部：您认为将科学研究转化为治疗方法的最大挑战是什么？您认为可能的解决方案是什么？
RoyMaute博士：在我看来，我认为从Pheast公司的角度来看，该领域目前最大的挑战是确定正确的临床前读数，这些读数可以指示临床疗效，然后充分了解这些临床前模型，以确定它们可能与哪些患者相关。这并不是单单针对我们的靶点，甚至也不是针对免疫疗法，这是药物研发中一个非常广泛的挑战，包括在肿瘤学领域。小鼠的免疫系统与人类的免疫系统并不完全相同。小鼠癌症与人类癌症也不完全相同。而且在很多情况下，用于精确测量我们最终会在患者身上观察到动态变化的工具非常有限，它们只能精确地模拟一个方面，而不能模拟所有方面。
在Pheast公司，我们在开发先导项目和其他产品管线时，重点关注的领域之一就是尽我们所能来研究模型本身，了解它们准确显示了什么，不能准确显示什么。我们希望将其应用于了解可能产生应答的特定患者或患者亚群。我们认为，这种有针对性的生物标志物驱动方法有望成为我们先导项目的重要组成部分，它无疑也会在其他正在开发中早期项目发挥重要作用。
因此，我认为对于这个领域和Pheast公司来说，真正的挑战在于提高将有潜力的临床前结果和靶点转化为有效治疗方法的成功率。
药明康德内容部：能请您谈谈贵公司目前取得了哪些进展吗？还有什么障碍或转化壁垒需要克服？下一个里程碑是什么？
RoyMaute博士：我认为Pheast公司在成立初期就取得了巨大进步。我们现在才成立不到两年，但已经建立了一支非常有能力的科研团队，而且这支团队非常适合解决我们的主要靶标CD24的挑战。相对于其他一些抗体治疗靶点来说，CD24有点不同寻常。它是一种非常小的蛋白质，糖基化程度很高，而且我们发现它在不同细胞间的糖基化程度不同，这意味着我们必须做一些深入的科学研究，以了解究竟是什么因素导致了这些差异，同样重要的是，从治疗的角度来看，哪一种糖基化形式才是重要的靶点。因此，我想说，在科学上，我们遇到了一些挑战，但现在已经克服了这些挑战，从而有效地理解并靶向这一信号通路，这非常令人兴奋。
对我们来说，我们有了候选药物开发项目，作为一家公司，我们的下一个重要里程碑就是推动候选药物进入IND阶段，并将其推进至临床试验，开始评估其安全性，并希望最终能在患者身上体现其疗效。
药明康德内容部：未来五年，您希望在您的领域看到什么样的进展？
RoyMaute博士：我对免疫学以及免疫系统与癌症的相互作用非常感兴趣。在过去的十多年里，观察并参与癌症生物技术和研究领域，对我个人来说，其中最令人兴奋的就是见证免疫疗法的成功。我认为这真的激发了我的想象力，它展示了如果你真的以正确的方式击中正确的靶标，会带来怎样的可能性。我们已经看到了第一代T细胞检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法在患者预后方面的惊人进步和改善。我认为这非常鼓舞人心。此外，很明显，这并不是故事的结尾，因为许多患者和许多适应症并不完全适用这些药物。因此，我们还需要更多的疗法。
Pheast公司的关注点和我的科研兴趣实际上是将更多的细胞类型带入这场战斗。让我们开发出能击中新靶点的工具，从而激活其他免疫细胞参与抗癌反应。我认为这是一个令人兴奋的机会。再次回顾以T细胞为焦点的疗法所取得的成就，它显示出了潜力，但同时也表明，这条征途并不是一条直线，也并不总是一蹴而就。就我们对免疫动力学的理解而言，目前这一代真正成功的免疫疗法实际上已经酝酿了几十年甚至一个世纪的时间。对我们来说，我们参与了免疫疗法领域，并且是专注于先天性免疫系统的子集的一部分。当然，也有其他公司、其他项目和学术实验室在更好地理解这一领域，并取得了许多令人兴奋的进展。我相信我们正接近一个突破点，但我觉得我们还没能以对患者特别关键的视角来理解这些进展。
在未来五年内，我希望看到的进步是，通过发现更多新的靶点和激活目前我们尚未充分利用的其他免疫细胞来实现突破。我认为，作为Pheast公司的一部分，基于我们在巨噬细胞方面的兴趣和专长，我们完全有能力帮助领导这项工作。所以，我希望Pheast公司能帮助领导这项工作，拓宽我们的癌症免疫疗法工具箱。