速递 |《自然-医学》：缓解率提高3倍！创新联合疗法策略对多种癌症治疗有启示
转自：药明康德
BRAF是MAPK信号通路的组成部分，BRAF突变发生在多种癌症中，约10%的结直肠癌患者携带BRAFV600E突变，这类患者通常对标准疗法反应不佳，且无论是靶向治疗还是免疫治疗都疗效有限，中位总生存期（OS）只有BRAF野生型结直肠癌患者的一半。
《自然-医学》（NatureMedicine）近期发表一项由哈佛医学院麻省总医院（MGH）癌症中心和Broad研究所（TheBroadInstitute）团队合作的临床研究成果，研究表明，对于BRAFV600E突变型结直肠癌患者，BRAF/MAPK靶向治疗联合免疫治疗可以为患者带来持久缓解，缓解率是仅靶向治疗的3倍，中位无进展生存期（PFS）也优于当前治疗选择。
论文指出，这是“首次”在BRAFV600E突变型结直肠癌患者中探索这一联合策略。值得关注的是，由于MAPK通路的突变在癌症中非常普遍，这种联合治疗策略对于更广泛的癌症治疗都有启示。
目前，BRAFV600E突变型结直肠癌患者迫切需要更有效的创新疗法。尽管BRAF抑制剂在黑色素瘤（BRAF突变最常发生的癌种）中非常有效（缓解率高达60%–80%），但只有不足5%的BRAF突变型结直肠癌患者对BRAF抑制剂有反应。新近获得FDA批准的BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂方案（EGFR抑制剂可减少MAPK信号再激活），缓解率也只有约20%，PFS为4.3个月。与此同时，现有免疫疗法也通常对结直肠癌效果不佳（除了微卫星不稳定性的患者，在转移性结直肠癌中约占4%）。
既往研究提示，针对MAPK通路（包括BRAF和MEK等靶点）的抑制剂可能会增强免疫系统的反应，对于BRAF突变患者，靶向疗法和免疫疗法之间存在潜在协同效应。
基于早期数据，研究团队开展了这项概念验证性的2期、单臂试验，共有37例携带BRAFV600E突变的患者接受了三联疗法：BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）+MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）+免疫治疗PD-1抗体药物spartalizumab。
试验关键结果如下：
该研究达到了其主要终点，患者总缓解率为24.3%（9例/37例），相比之下，在既往试验中，患者只接受相同靶向治疗的缓解率仅为7%。
在次要终点上，也观察到了直观的临床获益：患者的中位PFS为5个月，相比之下，既往仅BRAF/MEK抑制剂治疗的数据为3.5个月。
此外，57%的患者接受治疗超过6个月，18%的患者接受治疗超过一年。
为了解释联合疗法起效的机制，研究团队还对71例患者的肿瘤活检样本进行了单细胞RNA测序。这些患者包括早期临床试验中仅采用BRAF靶向治疗的患者，以及此次试验中的患者（研究基线和治疗第15天时采样）。在临床结果更好的患者中，研究人员确实观察到他们肿瘤细胞的内在免疫程序有所增强，MAPK信号通路的抑制更完全。这提示，通过关注该通路中的其他靶点来加强对MAPK通路的抑制，可能会加强免疫反应并改善整体治疗效果。目前研究团队正在进行其他临床试验以进一步探索这一点。
“这项工作的意义可能远远超出结直肠癌领域。”研究共同通讯作者、麻省总医院（MGH）消化道癌症中心项目主任RyanCorcoran博士介绍，“几乎所有类型的肿瘤中都有MAPK通路的突变。我们的工作表明，将针对该通路的治疗方法与免疫疗法相结合，可能会产生一种协同的、增强的免疫反应，从而可能改善患者的预后。”