前沿 |《细胞》子刊揭示p53新调控因子：它的水平越高，癌症患者活得越久！
转自：药明康德
经过多年研究，基因突变对于癌症发生的驱动作用已经得到了确证。其中，促癌/抑癌基因的平衡尤为关键。
当功能正常时，抑癌基因可以阻止恶变细胞不受控制的增殖，并启动细胞凋亡程序，以消灭这些恶变细胞。抑癌基因的突变或失活会导致这些基因失去肿瘤抑制功能，最终促使癌症的发展。说起抑癌基因，其中最广为人知的当属TP53，它所编码的蛋白产物p53肿瘤抑制因子的失活——无论是由于基因突变还是其负调控因子MDM2/MDM4的过度激活，是许多癌症的重要特征之一。尽管科学家们已经开发了许多针对p53-MDM2/4相互作用的抑制剂，但这些药剂的治疗潜力受限于高度异质性的细胞反应。
最近，美国科罗拉多大学Anschutz医学院的研究人员在《细胞》杂志子刊CellReports上发表了一项研究，详细描述了他们所发现并表征的一种新型蛋白质FAM193A，这种蛋白作为p53的正向调控因子，参与了抑制不同类型肿瘤的机制。此外，这种蛋白的表达与多种恶性肿瘤的预后改善相关，有望成为癌症治疗的新干预靶点。
说起这项研究的初衷，科罗拉多大学Anschutz医学院药理学助理教授、论文的作者之一ZdenekAndrysik博士表示：“在超过一半的癌症病例中，TP53没有变异，而是处于休眠状态。因此，许多的研究工作都致力于开发能够重新激活这种休眠状态的p53蛋白的药物，以治疗癌症。然而，虽然大多数癌细胞对这些药物激活p53有反应，并短暂遏制细胞增殖，但更好的治疗效果应该是通过诱发细胞凋亡来消除癌细胞。因此，了解有效的p53靶向癌症治疗策略还需要哪些额外因素对我们来说至关重要。”
为了探明这一问题，研究人员采用了多种跨学科的实验方法。首先，研究人员选择用靶向p53-MDM2/4之间相互作用的抑制剂nutlin来对数百种癌细胞系进行筛选——该药物是常用的p53激活剂。研究人员发现，癌细胞对nutlin的敏感度与用药前p53转录网络中的高基础活性相关。在接受筛选的数百种细胞中，研究人员分辨出了对nutlin最为敏感的细胞系之一——人脑神经母细胞瘤细胞系CHP212，并以此为后续实验的研究模型。
随后，研究人员采用CRISPR技术进行筛选，通过逐一破坏人类基因组中的所有基因，确定了p53完全激活所需的基因。经过筛选，他们共确定了54个高置信度的潜在基因，包括TP53及其靶基因BBC3——这是p53依赖性凋亡过程的已知调控因子。最后，通过各种验证，研究人员锁定了一种名为FAM193A的蛋白质作为p53的关键性正向调节剂，它是细胞对nutlin产生反应所必需的。
FAM193A的表达与数百个细胞系的nutlin敏感性相关，遗传相关性分析揭示了p53和FAM193A之间在不同的肿瘤细胞类型中存在着强烈的正向遗传相互作用。具体表现为，敲除FAM193A蛋白能够稳定MDM4、降低p53蛋白表达、并下调p53的转录活动。
对于研究结果，作者解释说：“我们的后续研究表明，FAM193A是p53蛋白及其功能稳定所必需的。FAM193A干扰了p53的常见功能性抑制因子——即MDM2和MDM4蛋白，它们通常在癌症中往往过度活跃。我们发现FAM193A可以拮抗MDM4蛋白，从而释放p53抑制癌细胞增殖和存活的能力。与这些发现相一致的是，在某些肿瘤类型中发现高水平FAM193A与癌症患者更好的预后相关。”
研究人员还进一步揭示了FAM193A参与调控p53活性背后的机制。FAM193A可以与MDM4的RING结构域相互作用，并与MDM2和MDM4形成三元复合物。最后，FAM193A的表达上调与不同癌症类型的良好预后相关。
总言之，这些结果表明，FAM193A是一种广泛性的p53正向调控因子，在抑制MDM2方面具有明确的作用。现阶段关于FAM193A的信息还相当不足，因此，研究人员表示未来研究将聚焦于FAM193A功能以及找到如何增强它与p53网络之间相互作用的方法，以更有效地抗击癌症。
参考资料：
[1]Szwarc,MariaMetal.“FAM193Aisapositiveregulatorofp53activity.”Cellreportsvol.42,3(2023):112230.doi:10.1016/j.celrep.2023.112230
[2]Cancerresearchersidentifyproteinwithnovelanti-tumoralactivities，RetrievedApril7th,2023,fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/985350
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