总缓解率达84.4%，NEJM发布礼来非共价BTK抑制剂的积极临床数据
转自：药明康德
日前，礼来（EliLillyandCompany）旗下的LoxoOncology宣布，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了其非共价选择性布鲁顿氏激酶（BTK）抑制剂pirtobrutinib的1/2期试验BRUIN的详细结果。该试验评估了pirtobrutinib在以前接受过BTK抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）成年患者中的临床疗效和安全性。
Pirtobrutinib是一种具有高度选择性的非共价（可逆）BTK酶抑制剂。BTK在B细胞抗原受体信号通路中起着关键作用，这一信号通路对于B细胞的发育、激活和存活至关重要。值得注意的是，BTK是在包括CLL在内的多种B细胞白血病和淋巴瘤中经过验证的重要分子靶点。Pirtobrutinib被设计用于可逆地结合BTK，从而在任何BTK酶的周转率下，都能提供持续的高靶标覆盖率，甚至在携带C481位点的获得性耐药突变的情况下，依然能保持活性。2023年1月27日，pirtobrutinib获FDA加速批准，用以治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者。这些患者经过包含BTK抑制剂在内，至少2线的系统性疗法治疗。
此次NEJM发表的文章提供了pirtobrutinib临床研究的更多细节，该数据集包括在BRUIN试验的1期和2期研究阶段入组的247名曾接受过BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者。这些患者先前已接受过BTK抑制剂治疗，前期中位治疗线数为3线（范围：1-11）。大多数患者（77%）由于疾病进展而中止了先前的BTK抑制剂治疗。与接受过大量先前治疗的疾病晚期人群一致，这些患者常见的高风险分子特征包括存在del（17p）和/或TP53突变（47%）、复杂核型（42%）以及未突变的IGHV（85%）。
主要的终点指标是最佳总缓解率（ORR），包括部分缓解（PR）或更佳的治疗效果，上述指标根据2018年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）的标准来评估。其他终点指标包括伴有淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）时的ORR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性，以及生物标志物的探索性分析。除OS外，所有的疗效数据都由研究者和独立评审委员会（IRC）各自进行了评估。
疗效结果总结如下：
在BCL2抑制剂初治患者（n=147）的亚组分析中，包括PR-L在内的ORR为84.4%（95%CI：77.5-89.8），中位PFS为22.1个月（95%CI：19.6-27.4）。
据报道，pirtobrutinib在所有接受过至少一剂治疗的CLL/SLL患者（n=317）中显示出良好的安全性。截至数据截止日期，87.4%的患者接受过至少一剂pirtobrutinib，推荐的2期剂量为每日一次、每次200mg，治疗时间中位数为16.5个月（范围：0.2-39.9）。安全性状况与先前报告的pirtobrutinib相关数据一致。总体而言，最常见的治疗伴发不良反应（TEAEs）是感染（71.0%）、出血（42.6%）和嗜中性白血球减少症（32.5%）。最常见的3级或以上TEAEs是感染（28.1%）和嗜中性白血球减少症（26.8%）；最常报告的3级或以上治疗相关不良事件（AE）是嗜中性白血球减少症（14.8%），其他3级或以上AE如房颤（1.3%）、出血（6.9%）和高血压（3.8%）的发病率则相对较低。在CLL/SLL患者中，导致剂量减少的治疗相关AE发生率为4.7%，永久停药率为2.8%。
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参考资料：
[1]NewEnglandJournalofMedicinePublishesBRUINPhase1/2TrialDataforPirtobrutinibinBTKInhibitorPre-TreatedAdultPatientswithChronicLymphocyticLeukemiaorSmallLymphocyticLymphoma，RetrievedJuly7,2023from https://www.prnewswire.com/news-releases/new-england-journal-of-medicine-publishes-bruin-phase-12-trial-data-for-pirtobrutinib-in-btk-inhibitor-pre-treated-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukemia-or-small-lymphocytic-lymphoma-301870661.html
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