为你量身定做的癌症疗法：揭秘功能精准医学
转自：药明康德
近年来，随着精准医学的发展，个体化治疗在具有特定特征（如具某种基因变异）的癌症患者中的使用越来越广泛。但令人感到遗憾的是，目前个体化治疗匹配策略的响应率并不像人们期待的那么高，大约只有10%的癌症患者能够从此类基因变异特征指导的个体化治疗策略中获益。
为此，一些科学家试图找出能够为更多患者提供有效治疗的策略，而一种被称为“功能精准医学”的策略正在激起越来越多的科学家的兴趣。这种策略的目标同样是为患者匹配潜在最佳的治疗方案，但它并不依靠测序相关数据和临床医生对肿瘤生物学的理解，而是用一种更加简单粗暴的方法——把所有现有的抗癌药物在患者来源的癌细胞上都测试一遍，然后从中找出最有效的那个。
近期，《自然》杂志上的一篇新闻特稿对功能精准医学领域目前的发展现状、机遇和挑战进行了讨论。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料与读者分享其中的亮点。
功能精准医学在血液癌症治疗中大显身手
事实上，功能精准医学并不是一种最近才诞生的策略。早在二十世纪后期，一些癌症研究人员就开始尝试为患者提供个体化的药物测试服务。但受限于当时的检测方法，加上可选择的抗癌药物数量实在太少，研究人员很快就对这种策略失去了兴趣。而现在，技术的进步和近年来抗癌药物库的扩大使功能精准医学重新焕发出了生机，已为不少癌症患者带来了新的更适配的治疗选择，尤其是血液癌症患者。
2017年，由维也纳医科大学的血液学家PhilippStaber教授领导的一项试点研究初步表明，在难治性或复发性血液系统恶性肿瘤患者中，利用患者活检中获取的癌细胞进行离体药物反应分析，具有帮助识别对患者有效的治疗药物的潜力。
2022年，该团队公布了一项更大规模的前瞻性研究EXALT的积极结果。研究人员在143名晚期侵袭性血液系统癌症患者中测试了一种基于图像的单细胞功能精准医学（scFPM）策略的临床可行性和疗效。文章指出，这也是首个使用功能测定来指导“n-of-one”疗法的精准医学研究。
在该研究中，研究人员利用这种策略分析了139种药物的体外疗效，其中有39%（56例）的患者根据scFPM的结果接受了匹配的治疗。中位随访时间为23.9个月时，与先前的治疗相比，接受scFPM匹配治疗的患者中有54%（30例）的无进展生存期提高了1.3倍以上，被认为是切切实实从scFPM匹配治疗中获益了。
不仅如此，有12名患者的疗效显著，他们的缓解持续时间达到了各自疾病相应预期缓解持续时间的3倍之长！研究人员据此得出结论，在晚期侵袭性血液癌症中，尤其是那些缺乏标准疗法的患者，功能精准医学策略临床治疗指导中具有重要价值，基于scFPM匹配相应治疗在临床上是可行且有效的。
此外，一些研究小组还指出，功能精准医学策略不仅能够为患者匹配更有效、获益更持久的治疗，相比于基因测序分析，它能够更快地为临床医生提供制定治疗策略的信息。在他们的研究中，研究人员只需4天就能获得个体化的药物筛选结果，然后通过功能精准医学肿瘤委员会快速转化成临床上可操作的治疗策略。在29例难治性急性髓系白血病患者中，17名患者对基于这种策略的治疗产生应答并进入了缓解状态，其中13名患者获得了完全缓解（CR）/完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）。
功能精准医学面临的挑战与破局之道
如前文所述，目前已有研究证实了功能精准医学策略在血液癌症治疗中的潜力，但其面临的挑战也不小。首先就是，和其它大多数需要在实验室中完成的测试系统一样，支持功能性药物测试的必要设备可能很昂贵，此外还需要经过培训的操作人员，这将阻碍功能性精准药物测试的推广和全面落地。
为了解决这些难题，已有一些公司和科学团队正尝试开发出更经济和便携的设备，以便开展快速的癌细胞测试，或转化为商业化的检测方法。近几年，西班牙巴塞罗那大学的科学家团队开发出了一种快速、易于使用和可扩展的微流控装置。这种装置能够测量细胞的早期凋亡事件并预测治疗诱导的细胞死亡，旨在帮助明确癌症患者的最佳治疗方法。他们已在胃肠道间质瘤（GIST）细胞系中进行了测试，验证了这项新技术在预测化疗对细胞的毒性作用方面的能力。
不过，到目前为止，这项技术离实际投入临床还有一段距离，并且该方法可能只适用于某些类型癌症的治疗。究其原因就在于，针对血液癌症而开发的方案可能并不适用于乳腺癌、肺癌或肝癌这样的实体肿瘤。
对实体肿瘤患者实施功能精准医学策略的难点在于，实体肿瘤活检中获得的癌细胞数量较少，在进行药物筛选之前通常还需要额外的步骤来培养细胞。在一项澳大利亚的儿童个体化药物筛查试点研究中，研究人员发现，大约有五分之一的患者活检样本中要么根本没有癌细胞，要么癌细胞的数量还没正常细胞的数量多。
除此以外，尽管原则上实体肿瘤细胞的测试方法可以和血液癌症的一样，但考虑到在真实情况下，实体肿瘤会与周围环境中的健康细胞产生复杂的相互作用，越来越多的研究团队认为测试模型越还原癌细胞的真实生长环境，得出的疗效预测结果将越准确。因此，一些生物技术公司开始制造能够将肿瘤复杂的组织结构复制出来的类器官用于进行药物测试。
其中一个例子是一名既往接受过4线治疗的IV期卵巢癌患者利用类器官药物测试发现，她的肿瘤竟然对通常被用于治疗白血病的BTK抑制剂敏感。在接受了相应的治疗后，该患者的病情获得了显著的好转，生活质量大大提高，病情稳定了一年多。
除了类器官，人源异种移植模型（PDX）也可以是进行药物测试的一种选择。通常，研究人员会选择小鼠用于制造PDX模型，但小鼠PDX模型的制造通常需要花费几个月的时间，这对需要和死神赛跑的癌症患者来说，实在是太久了。
为突破这一局限性，加拿大多伦多Sunnybrook医院的科学家团队设计了一种系统，利用发育中的鸡胚胎培养的肿瘤活检样本进行药物筛查，能够在几周内就获得药物评估的结果。来自英国格拉斯哥大学（UniversityofGlasgow）的团队则使用基因测序和基因工程成功在果蝇中复制出了患者肿瘤的独特特征。他们通过给这些定制的果蝇喂食含有不同抗癌药物的食物并观察其反应，来筛选潜在的有效疗法。基于这种方法，Cagan教授团队已分别为一名罕见唾液腺肿瘤患者和一名侵袭性结肠癌患者匹配了相应的联合药物治疗方案，并使他们获得了约一年左右的部分缓解。
然而，不论是再精妙的类器官，还是各种动物模型，与人类肿瘤生长的环境之间始终存在着或大或小的生物学差异，对研究人员来说，最佳的药物测试选择应该是直接在患者体内的肿瘤上进行测试，但这真的能够实现吗？
去年，波士顿布莱根妇女医院（BrighamandWomen'sHospital）的生物工程师OliverJonas教授及其同事完成了这看似天方夜谭的设想。他们开发了一种仅有一粒米粒大小（6.5mmx0.7mm）的植入式微装置（IMD），里面装载了12种单独存放的化疗药物。在患者接受癌症切除手术时，外科医生把这种微型储液器植入患者的肿瘤中，然后在局部释放出这12种化疗药物，最后在手术结束时将这种微型装置和切除的肿瘤样本一起取出。通过对IMD周围的肿瘤组织进行切片、染色并进行各种药效学标志物分析，就能够直观地确定患者的肿瘤对不同化疗药物的敏感性，从而指导后续治疗方案的制定。
不过，该研究团队目前仅在肺癌和神经胶质瘤患者中对这种IMD装置进行了安全性和可行性的测试，尚未将收集到的数据用于指导治疗。该团队计划在后续的研究中探索在术前放置IMD装置是否能更好地测试出肿瘤对治疗药物的特定反应，使临床医生能够根据每个患者的肿瘤微环境定制个体化的治疗方案。
目前，功能精准医学策略正迅速发展，并在临床转化的道路上不断取得突破。越来越多的癌症研究者开始认识到，基因测序虽然是个体化治疗的重要组成部分，但并非其全部和最终目标。而功能精准医学策略的影响不仅限于癌症领域，它还有望成为人类对抗各类疾病的强大武器。期待着科学家们继续为我们带来更多令人振奋的消息，加速实现功能精准医学策略在医学实践中的全面应用。