靶向HER2阳性乳腺癌：进展和未来方向

转自：医学界

临床问题

HER2作为一个可操作且具有高度敏感的治疗靶点，对于治疗高侵袭性HER2阳性乳腺癌的意义重大。1978年，当第一个酪氨酸激酶表皮生长因子受体（EGFR）被发现后，随后在1984年鉴定出neu或HER2（也称为ERBB2）基因，为该领域注入了新的活力。研究发现HER2扩增或过表达与乳腺癌患者生存期极差相关，这一发现最终导致了针对HER2的单克隆抗体（mAb）曲妥珠单抗的开发。自那时起，针对单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）进行了多项试验，取得了快速的进展和令人印象深刻的临床活性，推动了平台更新和更多靶向治疗方法的广泛研发。

2023年2月，发表在Nature Reviews Drug Discovery上的一项综述[1]，就讨论了HER2阳性乳腺癌的当前护理标准、HER2靶向治疗的耐药机制和新的治疗方法和药物，包括利用免疫系统的策略。“医学界”攫取本研究重要内容整理，以飨读者。

HER2+定义及靶向HER2药物的作用机制

随着对HER2生物学的认识不断深入，针对HER2的靶向药物的研发也在不断进展。配体与HER蛋白结合会导致HER受体（由胞外配体结合域、跨膜域和胞内酪氨酸激酶域组成）的同源或异源二聚化，从而激活促进细胞分裂、生长并抑制凋亡的下游信号通路[2]。虽然HER2本身没有已知的配体，但它是其他HER蛋白首选的二聚化伴侣，尤其是HER3[3,4]。HER2的过表达或扩增不仅通过配体依赖性异源二聚化增强信号传导，还导致了配体非依赖性二聚化和异常信号传导[2]。因此，针对HER2的靶向药物在这些“HER2阳性”肿瘤中展现出显著的治疗效果。

根据美国临床肿瘤学会-美国病理学家学会（ASCO-CAP）指南，HER2阳性的定义有两种情况：一是免疫组化（IHC）染色为3+，且≥10%的肿瘤细胞呈阳性；二是通过荧光原位杂交（FISH）检测到HER2基因扩增的肿瘤[5,6]。最近的研究确定了对新型HER2靶向抗体药物联用ADCs有反应的“HER2低”乳腺癌患者子集。HER2低的定义有两种情况：一是HER2IHC本身为1+；二是在ISH（原位杂交）检测中没有HER2基因扩增的情况下呈2+。需要注意的是，仅通过IHC检测HER2表达水平的临界值只是粗略估计从抗HER2治疗中获益的患者数量。因此，随着新的HER2低定义的引入，可能需要考虑额外的诊断工具。

HER2靶向耐药机制

抗HER2治疗可能因为多种机制从而发生耐药反应，其中一些机制在不同药物之间似乎是共通的。HER2激活突变的出现也可能阻碍对HER2的有效抑制。其他耐药机制包括生成p95HER2（一种缺乏抗HER2抗体识别的ECD的HER2截短形式）和Δ16HER2（一种缺乏外显子16编码的ECD的剪接变体），导致同源二聚体的稳定和下游信号转导的组成性激活。

HER2＋BC的下一代治疗

癌症的不断变化和其逃避现有治疗能力的增强，强调需要在现有和/或新型平台的基础上继续开发新疗法，同时揭示了耐药肿瘤中的新弱点。研究人员已经开始探索针对替代HER2结构域或其他HER家族成员的抗体，旨在实现更全面的HER2阻断并抑制对下游信号通路的影响。此外，也正在积极研究携带不同有效载荷的新型ADCs，以避免与现有疗法的交叉耐药或抵消脱靶毒性的情况发生。

结论及展望

HER2是一种致癌基因、生物标志物，也是治疗一种侵袭性极强乳腺癌的靶点，使患者的生存率得到了前所未有的提高。这种成功是由于HER2受体对HER2靶向治疗的精确反应，即使在接受多线治疗后，其效果仍能持续。目前正在进行的1922项HER2乳腺癌临床试验表明了对这一重点癌症领域进一步开发和药物发现的巨大兴趣。这一成功和持续的热情真正代表了许多基础和临床科学家为改善患者生活而付出的巨大努力。药物开发在学术界和工业界之间的桥梁作用至关重要，相互合作促进了该过程的进行。

目前，已经成功地靶向了多种途径，还有多种耐药机制可以探索，从而有可能治愈HER2MBC。最近，对癌症标志的更新增加了“有利特征”，这提醒我们在研究癌症领域时，不断发现和动态调整关于致癌过程的思维至关重要。此外，许多促进药物开发的工具也得到了蓬勃发展，如人工智能、CRISPR–Cas9、单细胞测序、空间转录组学、空间蛋白质组学和治疗诊断学等[7–13]。最近的药物结构，例如ADC和即将推出的双特异性药物，将继续提高安全靶向HER2细胞的能力，同时降低患者不良事件的发生。基于过去HER2靶向治疗的成就，对这些新概念的研究和新方法的使用将最终推动临床不断的进步。

参考文献：

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审批编号：CN-126540  过期日期：2024-12-15