系统性红斑狼疮临床开发困境：III期临床为何不能延续II期的成功？
转自：药时代
自身免疫疾病是仅次于肿瘤领域的第二大药物市场，而在生物治疗范畴中，与类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者的疗效取得突破性进展相比，系统性红斑狼疮的靶向治疗明显落后许多年。虽然近年的阿尼鲁单抗(Anifrolumab)在重症狼疮中显示出积极作用，环孢素(Voclosporin)和贝利尤单抗(Belimumab)治疗狼疮肾炎也取得一定成功，但更令人沮丧的是诸多靶向药物在II期试验中取得积极疗效后转而在III期试验中均未达到主要终点，进而宣告试验失败。回顾与反思这些药物未达标的原因及总结可能影响II期试验过度乐观结果的因素是必要的。
系统性红斑狼疮(Systemiclupuserythematosus，SLE)是一个病因不明的自身免疫疾病，特点是自身抗体的大量分泌和免疫细胞的过度活化，目前无法根治，即使接受药物全程治疗后病情缓解，也面临复发危险。目前临床上被批准用于SLE治疗的药物主要包括羟氯喹、糖皮质激素和他克莫司、环孢素、环磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制剂，而贝利尤单抗(Belimumab)和阿尼鲁单抗(Anifrolumab)是唯二被FDA批准治疗SLE的生物制剂且只适用于中重度患者。这表明，需要更有效的药物及治疗策略来管理SLE的病情控制。
SLE发病机制
近年来发现多种炎症因子、粘附分子及通路蛋白在SLE的促炎因子网络信号转导中发挥中介作用，理论上或可成为候选治疗药物。令人沮丧的是，这些药物在II期临床试验成功后不久就陆续报出III期临床试验失败的结果。近期，发表在AnnRheumDis(IF=27.973)上的一篇文章重点关注了靶向CD22单抗(Epratuzumab)、Janus激酶抑制剂(Baricitinib)、P140肽(Rigerimod)和IL-12/IL-23抑制剂(Ustekinumab)的II期和III期临床试验结果，分析了这些药物治疗未达标的原因，并解释了影响II期试验获得良好结果而导致过度乐观的可能原因。
01
过度解读II期试验的积极疗效
第一种解释就是制药公司过度解读了II期试验的积极疗效，鼓励药品进入III期试验，而后续更详细的数据分析表明这些药物在II期试验取得的成功是有限制的，且不太可能在III期试验中依旧观察到。
在CD22单抗和IL-12/IL-23抑制剂的临床试验就出现类似结果。2014年，一项多剂量CD22单抗(Epratuzumab)对中/重度活动性系统性红斑狼疮患者的疗效和安全性的EMBLEMIIb期临床试验中，其中患者12周内每隔一周接受Epratuzumab1200mg或每周600mg或安慰剂的组别（其余剂量组均未达到主要终点），Epratuzumab组和安慰剂组患者的BICLA应答率 分别为45.9%和21.1%（BICLA/BICLG：大不列颠群岛狼疮评估小组制定的狼疮综合评估，作为SLE全球临床试验有效治疗反应的统一测量之一）。Epratuzumab亚组显著地提高了BICLA应答率，加上不良反应率的对比，错误导向地认定Epratuzumab是一个很有前景的治疗选择，从而开启后续的III期试验。而在III期试验中，接受Epratuzumab治疗的患者虽也观察到更高的SRI有效率（SRI：SLEResponderIndex，作为狼疮的疾病活动度评估，包括PGA、BICLA/BICLG、SELENA-SLEDAI三个国际认定评分），但这种差异并不显著。
类似的评估IL-12/IL-23抑制剂(Ustekinumab)疗效中，II期试验中接受Ustekinumab和安慰剂组患者SRI应答率分别为62%和33%，而在III期试验结果并没有得到证实，其中Ustekinumab组的SRI应答率为44%，安慰剂组为56%。
02
选择偏移
在解释结果时还需要考虑选择偏倚的影响。
在Ustekinumab的临床试验中，II期高疾病活动状态患者(BILAG=A≥1)的比例在安慰剂组(52%)明显高于Ustekinumab组(45%)，而在III期(LOTUS)中，BILAG=A的患者在Ustekinumab组更常见。类似这样的选择偏差或许可以解释为什么安慰剂应答率在Ustekinumab(33%)和Epratuzumab(21%)的II期试验结果比较低，而在III期试验中变为56%和33.5%。
随着安慰剂应答率的增加，试验更难取得显著的结果，而药物也更难被认为是有效的。
03
试验中断率
试验中断率的差异可能会导致I期和III期试验获得不一致结果。
在Ustekinumab试验中，12.7%的患者在第52周之前停止了II期试验，而50%的患者在第52周之前停止了III期试验。而Epratuzumab试验中得到了更高的停药率：12.3%的II期试验，33.4%(EMBODY-1)和32.6%(EMBODY-2)的III期试验。对于Epratuzumab的高停药率可能是由于在III期试验明确指出如果患者在第16周或更长时间由于缺乏疗效可以停止试验去更换药物，促使很多患者中止试验。
因此，III期试验或许可以有更好的结果，可惜试验得到的结果被转移到后续其他药物的疗效中了。
04
样本量和试验持续时间
II期试验中较小的样本量和较短的持续时间也会对某些亚组产生有利影响，进而高估了试验中观察到的结果。
这种现象的例子见于纳入90名患者的EpratuzumabIIb期临床试验ALLEVIATE中，接受360mg/m2剂量的患者中有44.1%达到主要终点，接受720mg/m2剂量治疗的患者只有20%达到主要终点，而在安慰剂组的比例却有30.3%(p=0.177)。在纳入了更多患者(N=1257)、持续更长时间(48周)的III期试验中，Epratuzumab组达到主要终点的患者比例略高于安慰剂组，但这些结果并不显著(600mg/周组为37.5%，1200mgEOW组为39.8%，安慰剂组为34.1%）。
因此，为了避免过早地得出有利于特定治疗的乐观结论，更长的治疗周期和更多的患者数量似乎是获得更切合实际结果的必要条件。
05
安慰剂的高应答率
在许多III期试验中可以注意到安慰剂的高应答率。例如，在使用Ustekinumab(LOTUS)和rigerimod的试验可能反映了这样一个事实，即随着治疗时间的推移，糖皮质激素搭配免疫抑制剂的治疗可以在许多患者中达到很大程度缓解。
结语
综上所述，在评估SLEII期临床试验表面上的成功时，必须高度关注细节。尤其是安慰剂应答率低于30%、随访时间短、患者研究数量少，都可能会导致过度乐观。
参考文献：
Lorenzo-VizcayaA,IsenbergDA.Clinicaltrialsinsystemiclupuserythematosus:thedilemma-WhyhavephaseIIItrialsfailedtoconfirmthepromisingresultsofphaseIItrials?AnnRheumDis.2023;82(2):169-74
VanVollenhovenRF,etal.AnnRheumDis.2022
作者：琢小七