专家说 · H药 | 程颖教授：快速“通关”三大适应症，斯鲁利单抗在免疫治疗领域表现“不凡”
转自：复星医药
2023年4月15-21日为第29届全国肿瘤防治宣传周，此届宣传周主题为“癌症防治、全面行动——全人群、全周期、全社会”。以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗是癌症治疗发展史上的里程碑发现，为很多恶性肿瘤提供了新的治疗选择，已广泛应用于肺癌、消化道肿瘤等肿瘤的治疗[1-3]。
近期，恰逢H药汉斯状®（斯鲁利单抗）中国上市一周年。凭借优异的产品品质和临床疗效，H药上市一年来为众多肿瘤患者带来生存获益，累计惠及逾2万名中国患者。值此之际，域内多位专家大咖寄语H药上市一周年，分享H药临床实践表现及用药体会，畅谈免疫治疗的未来发展。
2022年3月，复宏汉霖自主研发的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤经治患者。此后，斯鲁利单抗佳绩频传，先后斩获“与卡铂和白蛋白紫杉醇联合用于一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）”、“与依托泊苷和卡铂联合用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）”的适应症。目前，斯鲁利单抗已为众多肿瘤患者带来生存获益。
专家简介
程颖 教授
一级教授，国家临床重点专科学科带头人
博士研究生导师
博士后工作站导师
享受国务院特殊津贴
卫健委突出贡献中青年专家
吉林省癌症中心主任
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO)副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
Q1：ASTRUM系列研究（包含您牵头的ASTRUM-005）证实了斯鲁利单抗的优异疗效和良好安全性。至今，斯鲁利单抗在国内上市一年，已惠及了上万例ES-SCLC患者。请您结合临床切身用药体会，点评一下斯鲁利单抗在真实世界的疗效和安全性。
程颖教授：斯鲁利单抗是一款我国自主研发的PD-1抑制剂，凭借ASTRUM-010研究中的良好疗效在2022年获批用于不可切除或转移的MSI-H/dMMR实体瘤。在这一年里，斯鲁利单抗又陆续斩获了局部晚期或转移性鳞状NSCLC一线治疗适应症和ES-SCLC一线治疗适应症。尤其值得一提的是，在ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗联合化疗让ES-SCLC患者的总生存达到15.4个月，与标准化疗相比延长4.5个月，刷新SCLC生存新高度，降低了37%的死亡风险，而且也看到显著的延缓疾病进展，降低了52%的疾病进展风险，同斯鲁利单抗也具有良好的安全性。该研究首次证实了PD-1抑制剂可以显著改善ES-SCLC患者的生存，并获得了国际同行的关注和认可，研究结果登顶JAMA主刊。2022年斯鲁利单抗联合化疗作为ES-SCLC一线治疗的Ⅰ类推荐写入了《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》，成为中国SCLC的新选择。
在2022年ESMOAsia会议上我们公布了ASTRUM-005研究经过19.8个月中位随访的更新结果。我们看到斯鲁利单抗联合化疗呈现出稳健的OS和PFS获益（见图1、图2），在亚裔亚组和非亚裔亚组中也看到了和总体人群非常一致的结果，且未发现新的不可预期的安全性事件。鉴于斯鲁利单抗在ES-SCLC中卓越的疗效、良好的安全性以及可及性，已经成为真实世界中ES-SCLC的选择。随着越来越多的患者从斯鲁利单抗的临床应用中获益，验证了ASTRUM-005研究中PFS生存曲线在1-2个月就出现分离（见图2），进而延长患者生存的结果。整体治疗过程中，斯鲁利单抗治疗表现出良好的安全性。未来，希望通过越来越多的真实世界病例的验证，斯鲁利单抗在SCLC治疗中价值得到更好的发挥。
Q2：目前国内已有多款PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，您认为临床医生应如何优化选择？哪些是关键影响因素？
程颖教授：2022年版《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》更新涉及11个免疫检查点抑制剂，覆盖41个适应症；囊括18个瘤种，新增MSI-H/dMMR、TMB-H实体瘤人群的治疗推荐。面对如此多的免疫治疗选择，如何为患者选择更合适的药物，成为临床医生必须严肃思考的问题。
根据近期CSCO开展的一项调研项目《实体瘤免疫治疗白皮书》公布的结果（见图3），关于免疫检查点抑制剂，现阶段医生最关注的问题是“如何能进一步提高药物的疗效”。另外，由于免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤作用主要是作用于机体的免疫系统，容易发生免疫相关不良反应，且药物相关毒性可发生于任何组织器官，虽然有些医生积累了相关处理经验，“免疫相关不良反应的管理”仍是医生非常关注的问题。可见，临床医生在选择药物时，药物疗效、安全性是最主要的考量因素，此外还应包括药物可及性、经济学因素等。
以ES-SCLC为例，IMpower133、CASPIAN研究中，两款国际原研的PD-L1抑制剂联合化疗虽然为ES-SCLC带来2个月左右的生存获益，但由于价格昂贵，能够使用的患者依然有限。而ASTRUM-005研究证实，PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗为ES-SCLC患者带来前所未有的生存获益，让ES-SCLC可以获得近5个月的生存改善，且具有良好安全性和耐受性。在可及性方面，斯鲁利单抗是我国自主研发的PD-1单抗，具有更亲民的价格，患者在经济负担方面明显减轻，斯鲁利单抗联合化疗成为中国ES-SCLC患者触手可及的一线治疗选择。
Q3：中国幅员辽阔，不同地区的诊疗水平不同。提高PD-1/PD-L1抑制剂等新型药物在全国的普及率是整体提高我国肿瘤患者预后、助力实现“健康中国2030”目标的重要方向之一，请您为此提供一些建议。
程颖教授：2019年，《健康中国行动（2019-2030年）》发布，将总体癌症5年生存率纳入主要行动指标：到2022年和2030年，总体癌症5年生存率分别不低于43.3%和46.6%。为了实现这一目标，我们任重道远。
目前，免疫检查点抑制剂特别是PD-1/PD-L1抑制剂已在多种实体瘤中广泛应用，新药的获批及老药新适应症的更新更是层出不穷，其有效性和安全性正被越来越多的临床医生所认可。但我国各地区、各级医院诊疗水平参差不齐，这对普及肿瘤免疫治疗药物的应用带来一定挑战。
无论是三甲医院医生还是基层医院医生，深入了解药物机制、特性及临床应用与不良反应的处理等，均有助促进免疫治疗药物的规范使用，充分发挥免疫治疗药物价值。目前，针对规范化、个性化治疗，国家出台了一系列的政策和举措，例如，推动制定肺癌诊疗指南，并鼓励开展医联体技术帮扶以帮助基层地区肿瘤诊疗能力建设，从而加快肿瘤治疗同质化进程。2013年，吉林省肿瘤医院牵头成立吉林省肿瘤专科医疗联盟，目前已经覆盖全省各地区44家基层单位，全方位提升全省肿瘤规范化诊疗服务水平，满足基层肿瘤患者就医需求。
Q4：值此斯鲁利单抗上市一周年之际，您对其有怎样的祝福和寄语？同时，请您为斯鲁利单抗的未来探索方向提供一些建议。
程颖教授：斯鲁利单抗是一种全新的全人源化IgG4抗PD-1单抗，由复宏汉霖自主研发。仅在上市1周年内，就相继获批在MSI-H实体瘤、鳞状NSCLC、ES-SCLC的临床适应症，同时针对于局限期SCLC和非鳞状NSCLC的注册临床研究也在进行中，未来前景广阔。
目前，斯鲁利单抗已获得中国、美国、欧盟等国家及地区的临床试验许可，开展多项肿瘤免疫疗法临床试验，适应症除了肺癌，还广泛覆盖食管癌、头颈鳞癌和胃癌等高发癌种，印证了国际对斯鲁利单抗的信心与认可。斯鲁利单抗已在美国启动头对头对比阿替利珠单抗一线治疗ES-SCLC的临床研究，有望成为肺癌免疫治疗领域第一个出海的PD-1抑制剂。
未来，随着斯鲁利单抗临床用药经验的积累，我们还将探索更多的研究方向，如转化研究、不同的治疗组合模式、药物治疗的“排兵布阵”以及耐药机制的深入探讨等。斯鲁利单抗作为创新型PD-1抑制剂，其成功离不开中国临床肿瘤学家和众多研究者的共同努力与深耕智慧，期待未来斯鲁利单抗能够取得更多创新成果。
转载声明：本文内容经授权转载自中国医学论坛报今日肿瘤，内容有调整。
【参考文献】
[1]Cheng,Y.etal.Effectoffirst-Lineserplulimabvsplaceboaddedtochemotherapyonsurvivalinpatientswithextensive-stagesmallcelllungcancer:theASTRUM-005randomizedclinicaltrial.JAMA328,1223–1232(2022).
[2]ImmunotherapyforNon-SmallCellLungCancer.AmericanCancerSociety.https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/treating-non-small-cell/immunotherapy.html
[3]Ohaegbulam,K.C.,etal.HumancancerimmunotherapywithantibodiestothePD-1andPD-L1pathway.TrendsinMolecularMedicine21.1(2015):24-33.