九洲药业&浙江工业大学 | 深化产研合作 ，再添新成果！
转自：九洲药业
日前，九洲药业研发团队与浙江工业大学合作发展了可见光催化的1,7-烯炔的脱亚甲基化/环化反应，能化学选择性地合成喹啉-2-酮和3,4-二氢喹啉-2-酮类化合物。该成果发表于有机化学领域国际知名期刊OrganicLetters上，并入选特刊“RadicalReactionsfortheConstructionandTransformationofComplexMolecules”。
九洲药业与浙江工业大学合作，发展了光氧化还原催化下α-胺自由基介导的1,7-烯炔的脱亚甲基化/环化反应，通过不同氧化还原电位的光催化剂的控制作用，可以选择性地合成喹啉-2-酮和3,4-二氢喹啉-2-酮类化合物。值得一提的是，喹啉-2-酮和3,4-二氢喹啉-2-酮类化合物是药物分子中的优势片段，如Zavzpret、Brexpiprazaole、Rebamipide、Olutasidenib、Aripiprazole、Carteolol、Vesnarinone、Cilostazol等上市药物中都包含有喹啉-2-酮或3,4-二氢喹啉酮骨架。
含氮杂环是药物分子中最重要的结构单元。据统计，2014年以前U.S.FDA批准的1084个小分子药物中59%以上含有含氮杂环骨架。而到了2015—2020年，U.S.FDA批准的164个小分子药物中包含含氮杂环的比例则上升了88%。由此可见，含氮杂环在药物设计中扮演着越来越重要的角色。因此，如何高效、温和、绿色、高选择性地实现含氮杂环的构建是有机合成及药物化学领域经久不衰且极具挑战性的热点课题。可见光具有无毒无污染、廉价易得、储量丰富等优点，是一种理想的可再生清洁资源。利用可见光催化实现含氮杂环类化合物的快速构建无疑更符合绿色化学的内涵。此外，可见光催化的两种活化模式，即能量转移（ET)和单电子转移（SET）也为合成含氮杂环的两种重要方法—环加成反应和自由基串联环化反应提供了新的契机。
首先，在条件筛选过程中，作者发现：光催化剂和溶剂体系对反应结果有显著的影响。当以具有更强还原电势的PS3为光催化剂时，能选择性地生成3,4-二氢喹啉酮类化合物，而当以还原能力较弱的PS6为光催化剂时，则能选择性地生成喹啉-2-酮类化合物。此外，极性溶剂体系有利于3,4-二氢喹啉-2-酮的生成，而非极性溶剂体系则更有利于喹啉-2-酮的生成。经过细致的条件筛选，确认了最佳反应条件后，作者先后对喹啉-2-酮（表1红色区域）和3,4-二氢喹啉-2-酮（表1绿色部分）的底物普适性进行了考查。两条路径都表现出了优异的官能团容忍性，一系列官能团(Me,OMe,SMe,NHBoc,F,Cl,Br,CN,COOMe,CF3)都能被体系兼容。
作者通过一系列机理实验验证了该反应的机理（图1a)。基于前期α-胺自由基促进的惰性化学键活化的基础上（参见ACSCatal.,2020,10,7563;Org.Lett.,2020,22,8888;Org.Chem.Front.,2023,10,5551;Innovation,2022,3,100244.)，作者提出上述实现端烯脱亚甲基官能化的过程概括为“radicallending-methylenereturning”过程的概念（图1b)。
此论文发表的研究内容为九洲药业鲍汉扬博士与浙江工业大学合作的结果，发展了光氧化还原催化下α-胺自由基介导的1,7-烯炔的脱亚甲基化/环化反应，通过不同氧化还原电位的光催化剂的控制作用，可以选择性地合成喹啉-2-酮和3,4-二氢喹啉-2-酮类化合物。并首次总结提出了“radicallending-methylenereturning”策略，用于实现烯烃的去亚甲基化官能化。
身处当前新技术日新月异、新方法层出不穷的时代，如何才能将最先进的制药技术引入到药物生产中，为全球药物创新提供解决方案？学术界与工业界的合作能将不同的思想碰撞到一起，加速技术的转化与应用。在这方面，九洲药业一直走在国内药企的前列，先后与中科院上海有机所、南开大学、武汉大学、新加坡国立大学等国内外知名院校合作，建立了手性催化、酶催化、连续化应用、氟化学、光催化、电化学、结晶技术、多肽技术等多个技术平台，并取得了包括国家科学技术进步奖二等奖在内的多项行业瞩目的成果。
作为领先的创新药CDMO企业，九洲药业一直致力于绿色制药前沿技术的开发和应用，近年陆续引进了多位国际制药行业知名科学家及行业专家，不断提升公司的绿色制药创新实力，持续为全球药物创新提供技术解决方案，赋能新药加速上市进程，帮助更多患者早日恢复健康。