优化外商投资环境 利好境内优质产能 ——已上市境外生产药品转至境内生产制度实践探析
今年4月，国家药监局发布《关于优化已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请相关事项的公告》（以下简称《公告》）。《公告》通过优化已上市境外生产药品转移至境内生产的上市注册申报程序，进一步优化外商投资环境、促进医药行业高质量发展、提高药品可及性，更好满足人民群众的用药需求。
相关企业只有充分把握该项制度的要点，明晰与原有注册变更制度的差异，才能释放优质产能，获得政策红利。
把握要旨迎接政策红利
《公告》第一项规定：“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请。”本项规定是对2021年1月国家药监局发布的《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《变更办法》）第十条中“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请”的重申。
申请主体
《公告》明确要求已上市境外生产药品转至境内生产的申请主体是“境内申请人”。结合现行《药品注册管理办法》第九条规定，应理解为中国境内的能够承担药品注册相应法律责任的企业或者药品研制机构等。当然，也涵盖了境外转移生产主体和境内申请人属于同一集团公司的情形。境内申请人也即药品转移至境内生产后的境内持有人，应当独立承担药品管理法规定的相关权利义务，对药品的安全性、有效性和质量可控性负责，承担药品全生命周期的主体责任。
申请程序
关于《公告》第一项中的“按照药品上市注册申请的要求和程序”，根据今年5月9日国家药监局药品审评中心（CDE）发布的《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）》（以下简称《资料要求》）明确规定，应按照化学药品仿制药提出上市注册申请，也即《化学药品注册分类及申报资料要求》中的注册分类4类：境内生产的仿制境内已上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。获得注册后，境内申请人将取得新的仿制药批准文号，根据目前理解，并不涉及取代原进口药品批准文号。
持有人需关注已上市的境外生产药品所属注册分类及其转至境内生产后所属仿制药注册分类之间的分别所导致的政策支持差异。如果相关境外生产药品属于1类（即境内外均未上市的创新药），那么此类药品在我国多个省份可以享有单独挂网“绿色通道”的招采准入政策。但对于转至境内生产后注册分类为4类的仿制药，或将无法沿用相关市场准入政策支持，这可能成为境外生产企业决策是否转至境内生产的一项重要考量因素。
申报要求（以化学药品为例）
1.已上市境外生产药品转至境内生产的申报资料简化情形
《资料要求》规定，对于进口原研药的注册，存在两类申报资料简化的情形，即一般情形，以及境外转移主体与境内生产主体下属于同一总公司（集团公司）的特殊情形——后者的注册申报资料要求可以进一步简化。在此需强调的是，对于已进口仿制药，拟转移至境内生产的，其技术要求和申报资料要求应当按照现行仿制药上市要求执行，不予简化。
根据《资料要求》，对于原研进口药，有关注册申报资料简化的情形主要体现于必要文件《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》文档中的“模块三：质量”部分，经梳理如表所示。
相关要求也体现了CDE在审评审批时的整体考量原则：转移至境内生产药品的生产工艺、处方组成、原辅料控制、直接接触药品的包装材料等建议均保持一致。如发生变更，仍需开展相应研究，提供支持性研究资料。
值得关注的是，如果境外转移主体与境内生产主体下属于同一总公司（集团公司），在提供相关证明性资料，以及境内申请人风险评估后，如果转移后生产工艺、处方组成、原辅料、质量标准、直接接触药品的包装材料等均未变更，申报资料存在进一步简化的可能性。
2.已上市境外生产药品转至境内生产的限制情形
《资料要求》进一步明确，已上市境外生产药品向境内转移生产的注册申请次数、药品规格、药品性质等存在多重限制。
一是限制多次转移。已上市境外生产药品不得按照已上市境外生产药品转移至境内生产的上市注册申报路径多次转移至境内不同持有人生产（即境外A企业转移至境内B企业后，在B企业持有有效文号期间，不得再次由A企业转移至境内其他C企业），也即合理防范药品批准文号的“复制”，有利于实施境内监管。
二是不得拆分规格进行多次转移。同一药品的不同规格应转移至同一境内申请人。对于存在多个规格的同一药品，可以进行部分规格转移；如果增加其他未转移规格，则仍应按照已上市境外生产药品转移至境内生产的上市注册申请程序的要求提出相应申请，即不会因转移不同规格的同一药品而直接适用更进一步的简化要求。
三是限制附条件批准药品的转移。如果药品的全部适应证均为附条件批准，那么不允许转移至境内生产。对于已常规上市原研药包含附条件批准的适应证的，转移至境内生产时，仅可申报原研药常规批准的适应证。对此有业界专家表示，这一规定主要出于对药品安全性和有效性的考虑，附条件批准的适应证仍存在不确定性，限制其转移生产有助于避免因生产环境变化而引入额外风险。
四是限制麻醉药品和精神药品的转移。麻醉药品和精神药品转移至境内生产的，应当按照现行仿制药申报上市要求执行，即须取得研究立项批件。该项要求也体现了特殊药品受到严格监管的特质。
原研药品优先审评审批
《公告》第三项规定：“对原研的化学药品和生物制品转移至境内生产的药品上市注册申请，国家药监局纳入优先审评审批适用范围。”这项规定构成对现行药品优先审评审批制度的补充。
1.优先审评审批范围及政策支持
根据《药品注册管理办法》第六十八条规定，药品上市注册可以申请适用优先审评审批程序的情形一共有六大类，包括：临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药，符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗，纳入突破性治疗药物程序的药品，符合附条件批准的药品，以及国家药监局规定其他优先审评审批的情形。《公告》所规定的有关进口原研药适用优先审评审批程序的情形，即属于上述“兜底”的“其他优先审评审批的情形”。
相关药品适用优先审评审批程序，能够获得的政策支持主要体现在药品上市许可申请的审评时限缩短至130日（一般情形下，药品上市许可申请审评时限是200日）。关于化学药品，根据《资料要求》，进口原研药还同时适用注册申请资料简化的政策支持。
值得关注的是，今年5月28日，CDE公示了深圳华润九新药业有限公司的注射用头孢比罗酯钠拟优先审评，并在拟优先审评的理由中明确将《公告》的有关要求列为法定依据。同时，根据公示信息，CDE承办该项申请的日期是4月30日，与《公告》实施日期非常临近，并且早于《资料要求》发布日期，足以表明企业对新政策的关注，以及监管部门对于新政策的积极推广与运用。
2.申请程序中的注意事项
对于可能适用优先审评审批程序的情形，还需注意申请的流程。按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》和《化学药品注册受理审查指南（第一部分注册分类1、2、5.1类）（试行）》相关规定，上市注册申请人应当与CDE沟通交流，经确认后，才可以递交药品上市许可申请，并同时向CDE提交优先审评审批申请。
明晰与生产场地/持有人变更的差异
就我国药品上市许可持有人制度而言，尽管现行法律法规未禁止药品跨境持有和生产，但实践中暂无相关申报路径，仅允许“持有人在境外、生产场地也在境外”或“持有人在境内、生产场地也在境内”这两种情形。如果药品的生产场地由境外转为境内，那么其持有人也必须由境外主体转为境内主体。
如上文所述，在有关已上市境外生产药品转至境内生产的程序中，申请人必须是境内主体，这一要求也即反映出此项监管原则。进一步而言，已上市境外生产药品转境内生产，不应被理解为现有制度框架下药品生产场地的变更或是持有人的变更。
在（境外）持有人不变的情形下，关于药品生产场地从境外转至境内的变更要求，在《变更办法》第十五条有规定：“境外持有人变更药品生产场地且变更后生产场地仍在境外的，应按照相关技术指导原则进行研究、评估和必要的验证，向药审中心另提出补充申请或备案。”也即如果是境外持有人，那么始终需要遵循在境外生产的要求。
换言之，对于同一药品持有人，如果将境外生产的药品转移到境内生产，则无法按照变更生产场地的程序通过提交补充申请来实现。
关于持有人变更，尽管《公告》第一项内容呼应了《变更办法》“持有人变更管理”章节中的第十条规定，但在《变更办法》中，实质只对境外持有人之间，以及境内持有人之间的变更作出了规定，未直接制定有关跨境持有人之间变更的规定。此外，在持有人变更的情形下，药品批准文号并不会发生变化；而对于已上市境外生产药品转至境内生产后，将由境内申请人取得新的药品批准文号。这也是前述两类情形的一项显著分别。
已上市境外生产药品转至境内生产与《变更办法》中生产场地变更或持有人变更的本质存在差异。结合《变更办法》政策解读进行理解：《变更办法》规定的变更管理原则适用于药品全生命周期管理中的变更。而对于已上市境外生产药品转至境内生产的情形，相关药品将获取不同于原进口药品的批准文号，持有人和生产场地也均发生了变更，此类情形如果仍被认定为同一药品全生命周期中的变更，或将显著提高药品全生命周期管理的复杂性。
小结
已上市境外生产药品转移至境内生产的上市注册申请程序得以优化，整体呈现出政策利好趋向。
以境外持有人的立场来看，有助于降低企业生产成本，缩短供应链环节，保障药品供应的稳定性；从境内受托研发生产机构（CDMO）的视角而言，这意味着更多的海外合作契机；对于境内患者群体而言，在药品安全性、有效性及质量有所保障的前提下，药品价格相应降低，将有利于提升用药可及性。
相关阅读：已上市境外生产药品转至境内生产制度沿革
2009年，为规范药品技术转让注册行为，原国家食品药品监督管理局发布了《药品技术转让注册管理规定》（以下简称《转让规定》）。其中第九条明确，“药品生产技术转让”的情形包括“已获得《进口药品注册证》的品种，其生产技术可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品生产企业”。在申请程序要求方面，第十七条规定，应当按照补充申请的程序和规定提出申请。
《转让规定》中关于“药品生产技术转让”，除上文列出的进口药品相关情形外，还包括两类情形：持有《新药证书》或持有《新药证书》并取得药品批准文号，其新药监测期已届满的；未取得《新药证书》的品种，转让方与受让方应当均为符合法定条件的药品生产企业，其中一方持有另一方50%以上股权或股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50%以上子公司的。
对比可见，《转让规定》对境内药品生产技术转让设定前置条件，即获得新药证书；对仿制药，只允许满足“控股转让”要求的企业进行技术转让；而境外生产药品的技术转让只需满足“已获得《进口药品注册证》”的条件，这反映出当时政策已经充分体现吸引外商投资，对国产药、进口药注册实施双轨制管理的理念。
2021年1月，国家药监局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《变更办法》），其中第十条规定：“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定。”《变更办法》政策解读则进一步说明，上述要求和程序是指以仿制药注册分类申报。
《变更办法》政策解读还对第十条的实施设置了过渡期：为避免政策变化影响行政相对人的权益，对《转让规定》中境外生产药品（原进口药品）通过药品生产技术转让为境内生产的，设置了两年的过渡期，在过渡期内，境内持有人可继续按照《转让规定》的要求办理，也可按照《变更办法》第十条要求申报。换言之，在《变更办法》实施两年后，也即2023年1月13日之后，进口药品不得通过补充申请的方式变更为境内生产，而需进行仿制药的上市注册申请。
2023年8月，国务院发布《关于进一步优化外商投资环境加大吸引外商投资力度的意见》，明确在符合有关法律法规的前提下，优化已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请的申报程序。地方政府相继予以响应。2023年底至今年初，北京、湖南、广州分别发布了有关进一步优化外商投资环境的措施，提及将优化已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请的申报程序。2024年2月，江苏发布相关政策，提及不得对外商投资企业在中国境内生产的产品、提供的服务和内资企业分别对待。
今年5月9日，继国家药监局发布《公告》之后，国家药监局药品审评中心（CDE）发布《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）》，自此，企业对于原进口化学药品转至境内生产的相关注册申报事宜有章可循。此外，CDE也已就原进口生物制品转至境内生产的注册申报资料要求公开征求意见。
（环球律师事务所王舒雯 王笑）
《中国医药报》社版权所有，未经许可不得转载使用。
(责任编辑：陆悦)