国产ADC百家争鸣，为什么科伦博泰成为资本宠儿？2.57亿美元出海首付款是关键
出品：新浪财经上市公司研究院
作者：天利
ADC可谓是当下创新药最为炙手可热的赛道，伴随着市场的持续火热，越来越多的企业也加入到ADC研发的竞赛之中，大有曾经PD-1之势。ADC或将成为未来我国创新药研发领域追赶乃至超越海外的重要领域。
2023年，国内外市场与ADC相关的出海、并购等重大事件层出不穷，科伦博泰、石药集团等一众国产创新药企也在赛道的内生增长中崭露头角，成为时下备受关注的资本宠儿。其中，科伦博泰于7月11日登录港交所，上市募资净额约12.589亿港元，成为港股市场生物医药领域近两年来规模最大的IPO，估值相较2020年暴涨30多倍。
由于ADC本身的研发路径繁多，且多数管线处于早期临床阶段，即使取得突破也可能出于保密考虑并不对外公开关键数据，因而很难以量化的形式评估企业的研发能力及管线潜力。但通过ADC出海频次及获得的首付款进行“搭便车”分析可以发现，科伦博泰ADC项目出海总金额及首付款总金额均为业内第一，这也或是其获得资本认可的主要原因。
“魔法子弹”ADC
ADC全名为抗体偶联药物，是指将高选择性的抗体和强力细胞毒药物通过连接链共价偶联而得的新型生物药。其研发过程中包含五大要素，即靶点、抗体、效应分子（细胞毒药物）、连接子、偶练方式。
其中，抗体决定了ADC的疗效、药代动力学和治疗指数；细胞毒药物是杀伤肿瘤的主要有效成分；连接抗体和细胞毒药物的连接子则影响了药物稳定性和治疗窗口；而偶联方式则负责将三者链接起来。
当ADC药物进入血液后，其抗体成分可以识别靶点并结合到高度表达细胞表面抗原的肿瘤细胞上，ADC—抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞后，该复合物在溶酶体的降解作用下，细胞毒性载荷（药物）会被释放出来，破坏DNA或组织肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用。
从作用原理来看，ADC药物结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性和细胞毒药物的强大肿瘤杀伤能力，同时克服了单抗的细胞毒性弱和强效细胞毒药物对人体系统毒性大的问题，是可以对癌细胞实现精准打击的“魔法子弹”，具有巨大治疗优势。
山雨欲来风满楼，ADC黄金时代将至
事实上，ADC药物概念由来已久，最早在1900年由PaulEhrlich首次提出，但并未得到广泛关注。在2020年，辉瑞便已研制出初代ADC药物Mylotarg，但由于产品安全性问题该药物在十年后便被退市。随后的罗氏的二代ADC药物也是效果平平，相比起治疗域广泛，研发相对简单，且疗效出众已有成功上市大单品案例的PD-1等免疫疗法而言实在是没什么优势。
直到2019年，包括由第一三共研发的DS-8201在内的三款ADC药物的相继获批，才正式标志着该研发领域迈入爆发期。其中，DS-8201更是具有划时代意义，被公认是迄今乳腺癌最重磅的突破性药物。DS-8201上市后，仅用3年时间，在疫情的影响下年销售额仍突破了10亿美元。不仅在乳腺癌领域覆盖了HER2阳性二三线治疗及Her2低表达人群治疗，更准备进一步拓展乳腺癌一线及肺癌、胃癌、结直肠癌等其他适应症。
2021年，我国首个原创性ADC药物爱地希获NMPA批准上市，标志着中国ADC商业化元年的到来，并同时在国内掀起了ADC药物的研发热潮。
时至今日，ADC已经获得了市场的一致认可，国内创新药赛道头部企业几乎都已布局ADC药物研发，部分潜力品种更是已得到海外市场认可，实现产品出海。
例如今年的4月3日，映恩生物宣布与BioNTech就两款ADC管线DB-1303、DB-1311达成独家许可和合作协议。根据协议，BioNtech将支付1.7亿美元首付款，超15亿美元里程碑金额及一定比例的销售分成，以获取这两款ADC的大中华区外全球权益。
2月23日，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYMBiosciencesInc．与阿斯利康就Claudin18.2抗体偶联药物CMG901达成全球独家授权协议。根据许可协议，阿斯利康将支付6300万美元的预付款和超过11亿美元的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费。
市场层面，从2022年最新销售额来看，排名第一的罗氏制药Kadcyla销售额约23亿美元。此外，据公开资料显示，全球ADC药物在2022年的销售额达到79亿美元，自2018年以来的复合增长率超过40%。弗若斯特沙利文报告预计，这一数据到2030年将达647亿美元，2022-2030年的复合增长率为30.0%。
增长迅猛的赛道前景，令人期待的商业化预期，众多产品出海的现实案例，国内ADC药物的黄金时代已悄然到来。
更大的挑战，fast-follow行不通了
在PD-1时代，恒瑞、信达等“卷王之王”最终在红海大战中脱颖而出，一举成为中国创新药企业的领军者。如今时代的风口有所转变，ADC或将成为新的内卷战场。
创新药赛道的竞争激烈程度远强于其他行业，往往是一将功成万骨枯，这一点在ADC赛道上体现得更为明显。例如上文提到的DS-8201，在上市后不仅在头对头临床试验中力压上一代传奇药物T-DM1，更是直接挡住了其他HERADC的去路，一并“消灭”了众多尚处在研发阶段的同类竞品。例如百奥泰对标T-DM1，烧了2.26亿元研发的BAT8001最终被放弃，东曜药业也先后于2021年2月以及2023年3月终止HER2ADC项目的III期临床。
DS-8201能够成功原因在于其相比在T-DM1，在细胞毒药物和连接子两个关键环节均做了较大的优化。其中，在细胞毒药物方面，DS-8201没有按照既往研发思路选择pM级别的活性水平，而是通过一个单抗上连接多个毒素分子和旁观者效应进行效果弥补，这使得小分子毒素的选择范围可以在nM活性水平。
在连接子方面，DS-8201通过在药物和可切割肽之间添加一些亚甲基链进行一系列的优化，并进一步在连接子部分中添加亲水部分，使得即使在高载药量的情况下，聚集水平也相对较低，在体外也表现出比带有其他连接子的ADC更有效。
资料来源：中国医学杂志，申万宏源
DS-8201用事实证明了源头创新的价值。由于ADC是由单抗、细胞毒药物、连接子三部分构成的复杂结构，即使是同靶点，ADC相互间特点也差异明显。例如，第一三共、科伦博泰、浙江医药、荣昌生物等均有Her2ADC在研，对比公开的临床数据，可看出多个产品在疗效、毒性谱等方面有较大区别。
此外，从ADC药物的整体研发进展来看目前还处于早期阶段，全球仅有15款ADC药物获监管部门批准上市，而在研管线数量爆发式增长，2021年达到136条，相比2011年的14条，数量增长近十倍，技术迭代可能性较大，下一个“DS-8201”何时会出现犹未可知。
资料来源：医药魔方，HTI预测
这也意味着，未来的ADC市场将更大程度上依赖于市场竞争者自身的原研能力，平台设计能力，通过借鉴已上市产品的研发经验fast-follow实现me-too和me-better的研发路径或许并不适用于ADC药物。因此，ADC赛道的未来将是各企业研发能力的直接对垒。
事实上，包括DS-8201在内的已上市ADC药物并非完美无瑕，仍有进一步优化的空间，包括细胞毒药物选择比较少，且易引起耐药；ADC分子量大，肿瘤富集速度慢，渗透率低等。此外还可以通过差异化适应症取得竞争优势。
眼下，国内ADC赛道尚未出现拥有绝对优势的企业及大单品，马太效应尚不显著。同时，由于跨国药企在DS-8201成功之前均未对ADC药物下重注，且我国化工产业链发展充分，业内企业跟进迅速，在配套设施、研发经验等层面不弱于海外。因此，国产ADC正处于机遇与挑战并存的发展窗口期，能够从竞争者脱颖而出的或将成为新一届创新药巨头。
“搭便车”分析：找到冰山之下的价值
对于创新药行业而言，哪些企业具有投资价值，相关标的估值是否合理一直是投资者难以理清的问题，就ADC赛道而言这一问题尤为突出。由于ADC本身的研发路径繁多，且多数管线处于早期临床阶段，即使取得突破也可能出于保密考虑并不对外公开关键数据，因而很难以量化的形式评估企业的研发能力及管线潜力。
而从国内各ADC研发企业的商业化路径来看，普遍选择在一定研发阶段license-out，以实现风险均摊和研发合作。因此，以“搭便车”的方式，利用出海结果反推或许是较为可行的方法。
同样以DS-8201为例，2019年03月28日，阿斯利康宣布第一三共达成协议，在全球范围内合作开发DS-8201，首付款13.5亿美元，里程碑金55.5亿美元，总金额高达69亿美元。其中，13.5亿美元的首付款充分证明了这桩交易在买方心中的价值，事实也证明阿斯利康的付出是值得的。
与之类似，欲衡量国内ADC各企业及在研管线的价值可通过其出海频次，对外授权的金额，尤其是首付款金额来大致判断。从企业看，科伦药业、石药集团和礼新医药达成的ADC交易数量排名前三。其中科伦药业三次出海交易总金额及首付款总额均为业内最高，总金额约为118.21亿美元，首付款总额为2.57亿美元。
