《细胞·代谢》：肝脏自带“不上脑的解酒药”！
即使心里有数，知道喝酒对心血管、肝脏啥的都不好，很多人还是无法舍弃对于酒精的热爱与执念。
酒桌上，醉酒现场简直是游戏《人类一败涂地》照进现实，比如平地摔、大街上跨栏、金鱼记忆、说话啊吧啊吧之类的，而更严重的酒精中毒症状则需要及时接受特殊处理。因此，不管是为了防止酒后误事或出糗，还是为了健康着想，如何能够方便快捷地快速醒酒、解除酒精中毒，成为一个迫切需要解答的难题。
近日，一篇发表在《细胞·代谢》期刊上的文章发现，肝脏不仅承担着酒精代谢的重任，还会为大脑送去“醒酒药”。
德克萨斯大学的DavidJ.Mangelsdorf和StevenA.Kliewer及其同事们发现，饮酒时，肝脏分泌的一种称为FGF21的激素具有解酒效果，注射FGF21治疗可以使小鼠醒酒时间缩短大约50%。FGF21并不能加速乙醇降解，而是作用于大脑中的去甲肾上腺素能神经元，从而加速翻正反射丧失、平衡性下调等酒精中毒症状的恢复[1]。
文章于近日发表在《细胞·代谢》期刊上。
FGF21是一种天然激素，由肝脏在饥饿、蛋白质缺乏、乙醇摄入等代谢紊乱情况下分泌。其中，对于人类来说，乙醇摄入能够最有效地诱导肝脏分泌FGF21[2]。
已有研究表明，FGF21以一种未知方式穿过血脑屏障并作用于中枢神经元表达的受体KLB，从而抑制小鼠对乙醇的偏好并诱导饮水（防止脱水）[3,4]，意味着FGF21可能是身体抵御饮酒危害的重要防线。
在这项研究中，DavidJ.Mangelsdorf等人试图深入探索FGF21在解酒中的作用。
首先，他们用乙醇口服灌胃野生型小鼠和FGF21表达缺失的小鼠（Fgf21-/-）。结果观察到，与之前的研究结果一致，野生型小鼠在喝酒2小时后，血液中FGF21水平达到峰值。两组小鼠都在被强行“劝酒”15-20分钟时翻正反射（身体从异常体位恢复至正常体位的反应）丧失，即进入醉酒状态。不过，野生型小鼠醒酒更快，翻正反射比Fgf21-/-小鼠早1.5小时恢复。
值得注意的是，从血液中的乙醇水平来看，不管是否正常表达FGF21，两组小鼠在饮酒后的乙醇代谢速度没有差异。
有无FGF21不影响喝醉速度和酒精代谢速度，但影响醒酒速度
如果特异性敲除小鼠肝细胞的FGF21（Fgf21Alb），或者其位于大脑神经元上的受体KLB（KlbCamk2α），也可观察到相似结果。这些表明，肝细胞分泌的FGF21通过作用于神经系统中的受体KLB，能够加速醉酒小鼠的翻正反射恢复。
随后，研究者们发现，FGF21治疗可以使不同程度醉酒的小鼠血液中FGF21水平显著提升，并帮助其提前恢复由酒精中毒引发的翻正反射丧失、身体平衡性下降的症状。较对照组相比，高度醉酒的野生型小鼠在腹腔注射FGF21之后醒酒时间缩短大约50%，剂量为1mg/kg时FGF21可发挥最佳疗效，血液半衰期为1.3小时。
另外，FGF21治疗可以救醒FGF21表达缺失的小鼠，却仍然无法叫醒神经元KLB表达缺失的小鼠，再次说明FGF21通过作用于大脑神经元发挥解酒作用。
治疗后，野生型小鼠、FGF21缺失的小鼠醒酒速度加快，而KLB缺失小鼠没有
那么，FGF21是如何为醉酒小鼠提供叫醒服务的呢？
通过给小鼠腹腔注射氯胺酮、地西泮、戊巴比妥等多种不同的镇静剂，研究者们发现FGF21并不能解除这些药物的镇定效果，而是专一地解乙醇的毒、恢复醉酒小鼠的翻正反射能力。
于是，在小鼠喝过酒2.5小时后，研究者们将其解剖，以进一步观察FGF21到底对小鼠的大脑做了什么。将野生型小鼠和Fgf21-/-小鼠对比发现，FGF21是蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元激活的关键因子。
没有FGF21，去甲肾上腺素能神经元不会被激活
去甲肾上腺素是中枢神经系统中的重要神经递质，主要由蓝斑核形成。去甲肾上腺素可投射至几乎整个大脑皮层，广泛调节不同生物过程，比如作用于α1类和β类肾上腺素能受体以刺激觉醒[5]，如果选择性刺激蓝斑核则可以立即让小鼠从睡梦回到现实中[6]。
进一步利用遗传学技术敲除特定基因表达，以及使用药物抑制去甲肾上腺素信号等方法，研究者们揭示FGF21叫醒醉酒小鼠的机制。简单来说，FGF21通过直接作用于去甲肾上腺素能神经元表达的受体KLB，来激活神经元活性，诱导翻正反射的快速恢复，而不影响体内乙醇代谢速度。
总体而言，DavidJ.Mangelsdorf和StevenA.Kliewer等人发现，在饮酒时，肝脏不仅有代谢酶来代谢乙醇，还会分泌一种能够作用于大脑解除酒精中毒的激素，使用FGF21治疗可以加速醉酒小鼠的平衡力和翻正反射的恢复。
FGF21到底是怎么穿过血脑屏障的，这项研究并没有讨论。不过，研究者们揭示，大脑中的去甲肾上腺素能神经元参与醒酒过程，并提出或可以去甲肾上腺素能神经元靶点，来治疗意识丧失和活动能力受损的急性酒精中毒症状。
当然，这项研究仍需要进一步的研究和验证，以确定其在人类中的效果和安全性，以及在其它酒精中毒症状中的效果。但是，奇点糕已经大脑中有了画面——未来酒桌上，饭前自己来针胰岛素，饭后让朋友帮忙来针FGF21，很配套。
参考文献：
[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00041-4#
[2]Desai,B.N.,Singhal,G.,Watanabe,M.,Stevanovic,D.,Lundasen,T.,Fisher,F.M.,Mather,M.L.,Vardeh,H.G.,Douris,N.,Adams,A.C.,etal.(2017).Fibroblastgrowthfactor21(FGF21)isrobustlyinducedbyethanolandhasaprotectiveroleinethanolassociatedliverinjury.Mol.Metab.6,1395–1406. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.08.004.
[3]Song,P.,Zechner,C.,Hernandez,G.,Ca´novas,J.,Xie,Y.,Sondhi,V.,Wagner,M.,Stadlbauer,V.,Horvath,A.,Leber,B.,etal.(2018).ThehormoneFGF21stimulateswaterdrinkinginresponsetoketogenicdietandalcohol.CellMetab.27,1338–1347.e4.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.04.001.
[4]Schumann,G.,Liu,C.,O’Reilly,P.,Gao,H.,Song,P.,Xu,B.,Ruggeri,B.,Amin,N.,Jia,T.,Preis,S.,etal.(2016).KLBisassociatedwithalcoholdrinking,anditsgeneproductb-KlothoisnecessaryforFGF21regulationofalcoholpreference.Proc.Natl.Acad.Sci.USA113,14372–14377.
https://doi.org/10.1073/pnas.1611243113.
[5]Berridge,C.W.,Schmeichel,B.E.,andEspan˜a,R.A.(2012).Noradrenergicmodulationofwakefulness/arousal.SleepMed.Rev.16,187–197. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2011.12.003.
[6]deLecea,L.,Carter,M.E.,andAdamantidis,A.(2012).Shininglightonwakefulnessandarousal.Biol.Psychiatry71,1046–1052.https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.01.032.
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