高氨血症治疗新药「卡谷氨酸分散片」在中国获批
转自：医药观澜
▎药明康德内容团队编辑
6月29日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，Recordati集团中国全资子公司锐康迪医药申报的5.1类新药卡谷氨酸分散片在中国获批。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）优先审评公示，该药本次获批的适应症为由多种因素引起的成人及儿童患者高氨血症。公开资料显示，这是一款商品名为Carbaglu的罕见病治疗产品，最初在海外被批准用于N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症引起的高氨血症。
氨是氨基酸合成的必需原料，也对人体的酸碱平衡非常重要。生理状态下，人体可以通过尿素循环、合成谷氨酰胺、肾脏泌氨等方式使氨的浓度维持在较低水平。当血氨>55μmol/L或新生儿血氨>80μmol/L时，可诊断为高氨血症，临床表现为肌张力降低、惊厥发作、呕吐、厌食蛋白倾向和精神行为异常等。
公开资料显示，卡谷氨酸分散片是Recordati集团全资子公司RecordatiRareDiseases公司的一款血液疾病治疗药物，其有效成分卡谷氨酸是一个合成的N-乙酰谷氨酸（NAG）结构类似物，由N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）催化合成，是肝脏线粒体中必不可少的氨甲酰磷酸合成酶-1（CPS-1）的重要变构激活剂。CPS-1是尿循环中的第一个酶，在将氨转变成脲的过程中起着关键作用。卡谷氨酸分散片通过激活CPS-1改善或恢复尿素循环的功能，并促进氨解毒和尿素生成。
最初，卡谷氨酸分散片被FDA批准作为标准护理疗法的辅助疗法，治疗NAGS缺乏症引起的急性高氨血症，以及用于NAGS缺乏症引起的慢性高氨血症的维持治疗。2021年1月，FDA又批准了卡谷氨酸分散片的新适应症，辅助标准治疗方案，用于儿童和成人患者丙酸血症（PA）或甲基丙二酸血症（MMA）所致急性高氨血症的治疗。
据文献报道，卡谷氨酸分散片在治疗NAGS缺乏症所致的高氨血症时表现出较好的药理活性。一项包含23名受试者的临床研究结果显示，患者在用药24h内血氨水平开始降低，并在3天内降至标准水平。大多数患者的用药结果显示，长期使用卡谷氨酸分散片可使血氨浓度维持在正常水平；针对PA或MMA所致急性高氨血症适应症，该药的批准得到了一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验的支持。基于24名患者发生的90次高氨血症事件的疗效评估表明，与接受安慰剂的患者相比，接受Carbaglu的患者表现出更快的氨减少。主要终点是从第一次给药到血氨水平低于50μmol/L或出院的时间。在治疗的前三天，与安慰剂治疗相比，卡谷氨酸分散片治疗达到主要终点的比例更高。
2022年3月，锐康迪医药在中国递交了这款卡谷氨酸分散片的上市申请，该申请随后被CDE纳入优先审评，用于治疗成人及儿童患者由N-乙酰谷氨酸合成酶原发性缺乏症引起的高氨血症，由异戊酸血症引起的高氨血症，由甲基丙二酸血症引起的高氨血症，由丙酸血症引起的高氨血症。该申请正是本次获批的适应症。
N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）缺乏症是一种极为罕见、持续终生并可危及生命的代谢疾病，表现为血氨浓度升高，并进而引发永久性、不可逆的中枢神经系统损害。异戊酸血症和甲基丙二酸血症是罕见的遗传性代谢疾病，由于酶活性不足，会导致氨基酸分解代谢的特定步骤功能障碍或某些脂肪酸的分解，结果会带来有毒代谢物积聚，这可能导致高氨血症。这款卡谷氨酸分散片的获批将为罕见高氨血症患者带来新的治疗选择。
参考资料：
[1]2023年06月29日药品批准证明文件送达信息发布. RetrievedJune29,2023. from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230629142520159.html
[2]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.RetrievedMar30，2022,fromhttps://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
[3]RECORDATIRAREDISEASES:CARBAGLU®(CarglumicAcid)Tablets200mgReceivesU.S.FDAApprovalforaNewIndicationtoTreatAcuteHyperammonemiaAssociatedwithPropionicAcidemiaandMethylmalonicAcidemia.RetrievedJan26，2021.Fromhttps://www.recordatirarediseases.com/us/node/218
[4]朱五福,宫平.Carglumicacid(Carbaglu)[J].中国药物化学杂志,2010,20(04):330.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2010.04.006.
[5]赵静,蒋莉.遗传代谢病相关高氨血症的药物治疗进展[J].儿科药学杂志,2020,26(08):51-54.DOI:10.13407/j.cnki.jpp.1672-108X.2020.08.017.