观察|如何把握科研范式之变？中国科学家发起的这一国际大科学计划带来启示
转自：黄海华
“两年前我还是一位旁观者，后来受到金力院士澎湃激情的感染，成为这一国际大科学计划的参与者。”世界分子影像学会主席上海国际人类表型组研究院副院长、复旦大学人类表型组研究院执行院长田梅告诉解放日报·上观新闻记者。她所提及的正是由中国科学家率先系统提出的“人类表型组国际大科学计划”，中国科学院院士、复旦大学校长金力则是国际人类表型组协作组三位共同发起人之一。
为何中国科学家要主动设计和牵头发起这一国际大科学计划？这一计划与人类健康有何关联？11月1日，第四届国际人类表型组研讨会将在上海开幕之际，解放日报·上观新闻记者作了一番探寻。
【“两天一夜”的表型“体检”】
在复旦大学人类表型组研究院，有一处特别的地方，迄今已有1000余名志愿者在此完成了“两天一夜”的全景表型“体检”。
如果说基因是一种内在的生命密码，表型就是生命密码的外在表达，它由基因和环境相互作用，比如高和矮。全景，指的是每位志愿者需测量24000余个表型。为何要对表型进行“体检”？这得从“人类基因组计划”说起。想要了解表型背后的生物学过程，是一件非常困难的事情，直到科学家将表型和基因关联起来，并使得遗传学进入“基因组”时代。人类基因组计划就此启动，对生命科学领域产生了巨大影响。金力将其称之为“开了一扇后门”，找到了更加高效的方法研究生命科学。然而，由于遗传机制的复杂性，人类基因组学在经历快速发展后却遭遇了瓶颈。比如，猩猩与人类只有约2%的基因不同，想要探究基因如何演化为如此迥异的表型，国际科学界迫切需要全面研究人类表型组来补充“信息的另一半”。传统生物学是从假设到验证，人类表型组计划是“数据驱动”，不假设，先测量。“人类表型组研究相当于‘走前门’，通过建立不同表型之间的关联图，就像卫星定位，可以为未来的生命科学研究绘制一张‘导航图’。”金力这样解释。于是，中国科学家在2015年香山科学会议上最早倡议发起人类表型组国际大科学计划并得到了国际学界的响应。根据构想，“人类表型组计划”筹划对全球各大洲代表性人群中进行5万人规模的全景表型测量。上海自2016年起就开始前瞻布局，第二年“国际人类表型组计划（一期）”就被纳入首批上海市市级科技重大专项，金力担任首席科学家。
【中国科学团队的研究工作令人惊叹】
尽管指纹这一表型长在皮肤上，但其背后的基因竟然与皮肤发育无关，而和肢体发育有关。去年1月，国际权威学术期刊《细胞》刊登了中国科学家领衔的这一成果。
这表明“表型组学”的研究思路行之有效，确立了一种新的研究范式。继“人类基因组计划”之后，“人类表型组计划”正成为生命科学领域的又一个战略制高点与原始创新源。田梅介绍，以复旦大学为代表的中国科学家团队，已取得四个“全球第一”：建成第一个跨尺度、多维度、一站式人类表型组精密测量平台；完成第一个每人测量24000余个表型的自然人群深度表型组队列；绘制了第一张人类表型组导航图，发现150余万个表型之间的强关联，大部分为科学界首次发现，有望推动新的生物标志物与潜在药靶以指数级增长；研发了第一套多组学标准物质，成为衡量检测准确与否的“标尺”。对此，美国四院院士、中国科学院外籍院士、拉斯克奖获得者莱诺·胡德评价：“中国科学团队的研究工作令人惊叹，已在表型组学基础研究领域处于国际领先地位。”中国科学院院士、“国际人类表型组计划（一期）”项目结题评审专家陈凯先也总结道——“坚冰已经破除，航道已经打开”，上海引领推动这一大科学计划的创新策源功能初步显现。22年前，与“曼哈顿原子弹计划”和“阿波罗登月计划”并称为人类科学史上三大科学工程的“人类基因组计划”，完成了对人类基因组30亿个碱基对的测序，中国作为其中唯一的发展中国家承担了1%的测序任务。如今，中国在“人类表型组计划”中，已成为最重要的力量。
【如何保持中国已有的引领优势】
研究表型之间的强关联，究竟能给人们带来什么？比如，喝酒脸红的人，往往是因为乙醛脱氢酶2酶的失活，他们同时对硝酸甘油不敏感。因此，喝酒脸红的人更应避免酒精摄入，而硝酸甘油对这一类急性心梗者疗效差，应更换治疗方案。强关联的意义，正在于实现更精准的疾病分型，从而对症下药。“150余万个表型之间的强关联，我们现在可以解释的不到万分之一，更多的强关联等待被验证和揭示，这无疑是生命科学研究未来的巨大‘金矿’。”金力说道。再如，对于胃溃疡的治疗，几十年前可能需要切除胃，而现在抗生素就可以治疗，因为科学家发现了幽门螺杆菌与疾病的关联。“表型组学使得人们对于疾病的发生发展过程有了更清晰的认识。未来，对照一下表型组数据，也许人们就可以大概预测自己的健康状况，治未病不再遥不可及。”田梅说。
经过这几年的努力，上海立项的“国际人类表型组计划（一期）”不仅有了一些新发现，还提出了一系列重大科学问题：衰老过程各器官的表型有何变化？对称的器官做的是一样的工作吗？肠道微生物与人体疾病有何关联………
“上海要成为具有全球影响力的创新策源地，不仅要解决科学问题，更要提出新的科学问题。‘导航图’带来了海量的‘问号’，等待着科学家去研究和破解。”金力说。
与此同时，许多国家加快了表型组研究布局。美国筹划发起表型组研究计划，该计划预算甚至高达数十亿美元；澳大利亚、新加坡等建成国家人类表型组中心；英国、印度和马来西亚等正在计划升级或启动大型表型组科研计划。
原始创新基本上是分散和随机的，但不时会有一些大的方向出现，成为学科爆发式发展的“发动机”。如何把握生命健康研究从基因组到表型组的科研范式之变？百舸争流，如何保持中国已有的引领优势？
据悉，上海市科技重大专项“国际人类表型组计划（二期）”将在今天（11月1日）启动。
伽利略曾经说过：“测一切之可测，并使不可测为可测。”人类表型组研究任重道远，未来可期。