如何面对EGFR-TKI耐药继发BRAF V600突变？“D+T”联合三代EGFR-TKI治疗获长PFS获益！
转自：医学界网站
“D+T”双靶联合三代EGFR-TKI治疗继发BRAFV600突变患者达20个月PFS。
BRAF突变作为罕见的恶性肿瘤驱动基因之一，在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。
其中，BRAFV600最常见。随着精准治疗的跨越式发展，靶向治疗成为BRAF突变的主要治疗方式之一。其中双靶联合治疗的临床价值得到了广泛认可。在2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）临床诊疗指南中达拉非尼联合曲美替尼由Ⅱ级被升至Ⅰ级推荐[2]。
本期“少靶实战荟”将分享一例继发BRAFV600突变NSCLC患者的诊疗经过。一例EGFR19del患者使用埃克替尼以及奥希替尼耐药后基因检测发现新增BRAFV600E突变。接受了化疗+以及抗血管靶向治疗后疗效评估病变稳定（SD）。为提高治疗效果，改用奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼联合治疗，无进展生存期（PFS）达20个月。该病例由四川大学华西医院的主治医师李艳莹提供，并邀请到四川大学华西医院的王永生教授点评。
病例简介
一、基本情况
基本信息：患者女性，58岁
主诉：咳嗽，痰中带血
现病史：患者2017年4月出现“咳嗽，痰中带血”等症状，为求进一步诊治收入本院
临床诊断：左上肺腺癌，伴双肺门、纵隔及锁骨上淋巴结及骨转移
二．治疗经过
1.EGFR19号外显子缺失突变患者一线接受埃克替尼治疗
患者于2017年8月接受AP（培美曲塞+顺铂）化疗一周期后，EGFR基因检测（外周血）发现EGFR19号外显子缺失突变（EGFR19del）。
患者于2017年10月至2018年10月口服埃克替尼（125mgbid），疗效评估部分缓解（PR）。2018年10月患者复查报告提示肿瘤进展（肺内病灶未进展，骨扫描见新增多个椎体及盆骨转移），血液基因检测发现T790M突变。
2.二线奥希替尼治疗，继发BRAFV600E突变
于2018年10月开始口服奥希替尼治疗，治疗后骨扫描提示骨转移灶明显减少。2020年12月复查胸部、颈部CT发现左肺病灶明显增大，部分颈椎、胸椎、肋骨骨转移可能，提示肿瘤进展。患者于2020年12月行纤支镜，病理诊断查见少量腺癌，基因检测：EGFR19del、BRAFV600E突变。
3.“D+T”联合奥希替尼三靶治疗，PFS达20个月
患者于2021年1月及2月分别行第1-2周期AC化疗+贝伐珠单抗抗血管靶向治疗（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗），两周期疗效评估SD。
患者于2021年3月8日行达拉非尼+曲美替尼+奥希替尼（D+T+O）联合治疗，一月后复查胸部CT，疗效评价为PR。
患者从2021年3月8日行“D+T+O”联合治疗至2022年11月25日，定期复查，PFS达20个月。
2022年10月患者发现颈淋巴结长大，患者于2022年10月18日彩超引导下行淋巴结细针穿刺活检，见腺癌细胞。
2022年11月28日基因检测：EGFR19del，T790M突变，CDKN2A拷贝数减少，CCND1拷贝数增加，AMT拷贝数增加，FGF3拷贝数减少，FGF4拷贝数增加，FGF19拷贝数增加，PD-L1TPS<1%，CPS<1，MSS；TMB1.95个突变/Mb，HLA-I（A、B、C）杂合。停止“D+T+O”联合治疗。
专家点评
王永生教授
“D+T”联合三代EGFR-TKI有效提高治疗效果，继发BRAF突变患者同样获益！
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中NSCLC约占4/5[1]，近年来，基因检测技术的快速发展提高了少见驱动基因的检出率。其中，BRAF基因作为少见的靶点之一，在我国肺癌患者数量众多的情况下，BRAF突变患者的数量不容小觑。因此BRAF突变受到广泛关注。既往对于BRAF突变的诊疗方式包括化疗和免疫治疗。但是相关研究表明，这两种治疗方案下的BRAF突变患者受益有限。
从2012—2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目可以看出，化疗为主治疗BRAF突变NSCLC人群预后较差，其一线客观缓解率（ORR）仅为23%，二线ORR仅为9%。且该试验中，BRAF突变患者的中位PFS和中位OS均差于EGFR阳性或ALK阳性人群[3]。IMMUNOTARGET研究的结果表明，虽然BRAF突变患者整体PD-L1表达水平较其他驱动基因高，但免疫治疗疗效却无显著提高。在BRAF突变患者中，其ORR仅24%，PFS仅3.1个月[4]。
近年来，靶向治疗取得跨越式进展。“D+T”双靶联合治疗打开了BRAF突变患者治疗新格局。其中，达拉非尼为BRAF抑制剂，曲美替尼为MEK1和MEK2变构抑制剂，双药联合可以实现双靶点精准定位，全面抑制MAPK上下游通路。BRF113928研究结果显示，在“D+T”作为一线治疗的受试者中，其ORR达63.9%，5年总生存（OS）率达22%。“D+T”作为后线治疗的36名受试者中，ORR高达68.4%，DOR（缓解持续时间）达9.8（95%CI6.9-18.3）个月。同时该试验证明，该治疗方案安全性良好[5]。同时中国肺癌注册临床研究[6]的结果也证实了在中国NSCLC患者中达拉非尼+曲美替尼良好的抗肿瘤活性以及安全性。
值得一提的是，除原发突变外，BRAF突变也是EGFR-TKI耐药机制之一，在一代和二代EGFR-TKI耐药出现BRAF突变的情况很少见，发生率仅1%左右，但奥希替尼耐药后BRAF突变率约为3%—10%[7]。有研究表明，5名使用奥希替尼进展的EGFR+患者接受达拉非尼、曲美替尼和奥希替尼三靶联合的治疗后，有4例患者表现出临床缓解，ORR为80%。对于EGFR耐药后BRAF突变的患者，“D+T+O”似乎有更好的治疗效果，但是由于该研究样本量较小，且患者基线数据差异大，有待后续大样本的研究[8]。
在该病例中，患者使用埃克替尼以及奥希替尼耐药后基因检测结果显示EGFR19del、BRAFV600E突变。使用奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼联合治疗后，其PFS达到20个月，可见“D+T+O”三靶治疗继发BRAFV600耐药突变的患者能获得较好的疗效。
该病例同样提示我们，对于癌症患者，耐药是不可避免的问题。对于继发BRAFV600突变晚期NSCLC患者，三靶治疗进展后，后续治疗方案又该如何选择？因此，对于NSCLC患者的治疗仍需要不断探索不断进步。
病例点评专家简介
王永生教授
肿瘤学教授，博士研究生导师
四川大学华西医院肿瘤中心副主任兼临床研究部副部长
四川省卫生健康首席专家、卫健委学术带头人
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会副主任委员
中国医药生物技术协会临床研究专委会副主任委员
中国药理学会药物临床试验专业委员会委员
中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟细胞生物制剂临床试验专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会会长
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会主任委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会主任委员
病例提供专家简介
李艳莹医师
主治医师，肿瘤学硕士，毕业于四川大学华西临床医学院
长期从事肿瘤内科临床工作，有丰富的肿瘤诊治经验
擅长肺癌、食道癌及纵隔肿瘤的化疗、靶向治疗、综合治疗和姑息治疗
四川省国际医学交流促进会肿瘤学多学科治疗（MDT）专业委员会青年委员
四川省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年委员会委员
四川省肿瘤学会（SCS）基因与免疫细胞治疗专业委员会委员
中德医学协会循证医学专委会委员
参考文献：
[1]李若楠,陈小科,许元元等.ⅠB~ⅢA期非小细胞肺癌患者术后辅助靶向治疗研究进展[J]上海交通大学学报,2022,11(11).
[2]2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.
[3]ASCO2013：法国NSCLC生物标记物项目分析结果.Fabriceetal.,Lancet2016;387:1415–26
[4]JMazieresetal.AnnOncol.2019Aug1;30(8):1321-1328;
[5]PLANCHARDD,BESSEB,GROENHJM,etal.DabrafenibplustrametinibinpatientswithpreviouslytreatedBRAF(V600E)-mutantmetastaticnon-smallcelllungcancer:anopen-label,multicentrephase2trial［J］.LancetOncol,2016,17(7):984-993.
[6]FanYun,etal.EP08.02-052.WCLC2022.
[7]Ho,etal.JThoracOncol.2017;2.DelRe,etal.JMolSci.2019;3.Leonettietal.BrJCancer.2019;4.Guibert,etal.ASCO.2017
[8]Peimeng,etal.LungCancer.2020
TML0012252-36924；素材生效日：2023.12.14；素材失效日：2024.12.13