国产万古霉素再度进军美国市场，人类“最后防线”是否依旧坚挺？

转自：药渡

近日，浙江医药发布公告称，其子公司创新生物已收到美国FDA核准签发的注射用盐酸万古霉素四个规格申报的新药申请批准信。作为高端抗生素，万古霉素被誉为“人类最后一道防线”。至今，万古霉素的临床使用已逾60余年，但它仍旧是超级抗生素，仍旧拥有极其强大的产品生命力。

老骥伏枥，历久弥坚

20世纪前期，链霉素、氯霉素、四环素等药品的成功上市和广泛使用给了各大药企以极大的鼓舞，礼来公司从菲律宾土壤菌株分离的红霉素，掀起了更大规模的土壤菌株培养筛选工程。

1953年，礼来公司的科恩菲尔德团队从一些传教士提供的来自加里曼丹岛的土壤样本中得到东方链霉菌，从其培养液中分离了05865这一物质。初步研究发现，05865对革兰阳性菌、革兰阴性菌及真菌都有很好的效果，一些对青霉素耐受的细菌也对其非常敏感，甚至于对葡萄球菌也有着非常强大的抑制和杀灭作用。

第一位受益者是一个足部手术后并发感染的患者，他因为伤口感染了耐青霉素的葡萄球菌而面临着被截肢的悲惨命运。在患者的反复请求下，医生尝试了礼来开发的新药05865，结果一个疗程之后奇迹出现了，患者的感染消失，康复出院。

礼来公司将该药物命名为万古霉素（Vancomycin，取自英文Vanquish，意思是：征服、战胜）。之后，由于该药的抗菌作用非常强大而被医生作为临床上对抗难治性感染的最后一道防线。

万古霉素化学式

1958年，万古霉素获美国FDA批准上市。

万古霉素作为第一个问世的糖肽类抗生素，具有三重杀菌机制：抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成。其中最重要的抗菌机制的是万古霉素直接与细胞壁肽聚糖前体五肽侧链末端D-丙胺酰-D-丙氨酸结合，阻止肽聚糖多聚酶的转肽作用，干扰细菌细胞壁肽聚糖前体的交叉联结，使细胞壁不能形成三维空间结构而发挥杀菌效果。

得益于三重杀菌机制，万古霉素对多种革兰阳性菌有杀菌活性，是治疗MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）感染的首选药物。也由于这特殊的机制，到目前为止，全球仅发现9株耐万古霉素金黄色葡萄球菌。中国CHINET细菌耐药监测网显示，连续多年葡萄球菌对万古霉素100%敏感。

万古霉素对葡萄球菌、特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用，其中对葡萄球菌具有杀菌作用，但对肠球菌主要为抑菌作用；艰难梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌通常对万古霉素高度敏感；芽孢杆菌、单核细胞李斯特菌、乳杆菌、厌氧球菌和部分放线菌、棒状杆菌、乳酸杆菌常对万古霉素敏感。

万古霉素作用机制

但在临床应用上，万古霉素也并非完美。

早期的万古霉素，纯度低，只有70%左右，杂质多，外观呈灰褐色，被称为“密西西比污泥”，杂质多是万古霉素不良反应多的重要原因。肾毒性、耳毒性、红人综合征等不良反应是万古霉素临床应用最大的顾虑。

不过随着纯度的不断提高，这些令人不安的不良反应正逐渐减少。

在“限抗令”限制下，以及对“最后一道防线”的保护下，万古霉素的市场规模一直都不大，并且长期以来，我国的万古霉素一直依赖进口，国产替代依然任重道远。

销量与市占率

在中国，治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物包括万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、去甲万古霉素、达托霉素、康替唑胺和奥玛环素。目前市场上占据较高份额的两类多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药为万古霉素和利奈唑胺。

2016至2020年中国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物市场规模

根据IMS数据，万古霉素注射剂2021年全球销售额6.10亿美元，其中美国市场为2.09亿美元；2022年上半年，全球销售额3.18亿美元，其中美国市场为1.13亿美元。

经药渡数据查询，目前我国已有7家企业获批生产注射用盐酸万古霉素，包括VancocinItaliaSrl、浙江医药、海正药业、政德制药、华北制药等。值得关注的是，2019年4月，礼来公司与亿腾医药签署协议，向其出售旗下稳可信（注射用盐酸万古霉素）在中国大陆的权利。

在一致性评价方面，浙江医药为国内注射用盐酸万古霉素首家过评企业，海正药业于2021年11月获批，成为国内该品种过评的第2家企业，丽珠集团则处于补充申请状态。

盐酸万古霉素一致性评价通过企业

市场销量方面，近年来万古霉素整体销量则稳定增长趋势。

国内万古霉素销量变化趋势图

根据药渡数据，2021年，国内万古霉素总销售额达到17.41亿元。其中，进口药企VANCOCINITALIAS.R.L.占据绝大部分市场，销售额13.26亿元，市场份额达到76.12%；浙江医药销售额2.87亿元，占16.49%；海正药业、政德制药市场份额分别为3.79%和3.59%。

国内万古霉素销售额和市占率

在出海方面，国内已有多家企业的万古霉素成功在多个国家获批上市。普利制药2022年11月公告收到加拿大卫生部签发的注射用盐酸万古霉素上市许可；健友股份2022年7月公告，收到美国FDA签发的注射用盐酸万古霉素批准信。

结语

近十年来，“超级细菌”的新闻时有发生，事实上，包括中国在内，世界各地均有报告，滥用抗生素正在加速“超级细菌”的产生，全世界的抗生素耐药性已经攀升到高危水平。然而，更加令人担忧的是，人类目前的对抗手段十分有限，自达托霉素1987年发现以来，已有30余年未出现新机理抗生素。万古霉素作为“最后一道防线”责任重大，使命神圣，但面对近年来稳定攀升的销售额，我们不知该喜还是该忧。后续发展如何，药渡仿制还将持续关注。

参考资料

1、浙江医药公告

2、《药名趣闻：“超级抗生素”万古霉素的地位变迁》，兽药法苑2021-01-22

3、《万古霉素：相识满天下，知己能几人？》，医学界呼吸频道2021-06-25