Nature Commun | 上海药物所合作揭示配体介导的前列腺素F2α受体激活以及与G蛋白偶联的分子机制
转自：药时代
前列腺素是一类含氧花生四烯酸代谢物，包括前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素D2(PGD2)、前列腺素E2(PGE2)、血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2)。它们通过直接作用于包括前列腺素F2α受体(prostaglandinF2αreceptor,FP)在内的九种脂类G蛋白偶联受体(GPCRs)，在人体内发挥多种生物学功能（图1）。在激动剂的刺激下，激活的FP主要与Gq亚型偶联，从而导致随后的PKC激活和钙信号转导以响应三磷酸肌醇的形成（IP3）（图1）。FP的激活在调节炎症、过敏反应、眼内压和血压方面发挥着关键作用，使其成为重要的药物靶点。FP选择性激动剂已被开发用于治疗青光眼、斑秃和白癫风。
目前已经有包括拉坦前列素(Latanoprost,LTP)和他氟前列素 (Tafluprost,TFP)在内的几种FP选择性前列腺素类似物(PGA)被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗青光眼。前列腺素类似物作为治疗青光眼的基础用药，临床运用普遍。但这些药物的高的不良反应发生率仍然不容忽视，开发出更具选择性的药物是降低其副作用的关键。然而，由于FP与其配体复合物等关键结构的缺失，有关配体选择性识别FP的模式，以及FP激活机制和G蛋白偶联的分子机制等关键科学问题尚未解决，这也极大的阻碍了高选择性FP激动剂药物的开发进程。
2023年5月9日，中国科学院上海药物研究所徐华强/吴灿荣团队与合作者共同在NatureCommunications发表了最新的研究成果“Ligand-inducedactivationandGproteincouplingofprostaglandinF2α receptor”。本研究利用冷冻电镜技术解析了内源性配体PGF2α以及两种药物结合人类前列腺素F2α受体-Gq复合物结构，分辨率分别为2.67Å、2.78Å和3.14Å（图2）
通过结构揭示了脂质受体家族中FP的配体选择性识别、激活和偶联G蛋白机制方面的独特特征。包括了拉坦前列素酸 (LTPA)和他氟前列素酸（TFPA）相对于内源性配体PGF2α对FP具有更高选择性分子机制，在没有典型PIF和ERY基序的情况下的激活机制以及通过受体TM1和ICL1直接作用偶联Gαq蛋白。结合突变和功能研究，这些结构揭示了FP的选择性配体识别和独特的受体激活和G蛋白偶联机制，以促进FP选择性药物的设计。
图2.FP-Gq与配体复合物的冷冻电镜结构。a-c.三种配体与FP-Gq复合物结构。d.FP独特的激活状态结构；e.FP的TM1，TM2和ICL1与Gαq蛋白的相互作用分析
本研究中的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。上海药物所吴灿荣博士和徐有伟副研究员为该论文的共同第一作者；上海药物所徐华强研究员和吴灿荣博士为共同通讯作者。上海药物所为本研究的第一完成单位。该工作获得了包括国家自然科学基金委、科技部重大专项，以及上海市市级科技重大专项等项目的资助。
原文链接https://www.nature.com/articles/s41467-023-38411-x
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