医药前沿│nature子刊：Brilacidin 可增强卡泊芬净对人类致病真菌的抗真菌活性
转自：百诚医药
近期，巴西研究者发表文章“Ahostdefensepeptidemimetic,brilacidin,potentiatescaspofunginantifungalactivityagainsthumanpathogenicfungi”，阐述了使用BRI和抗真菌药物的组合改善曲霉菌病和其他真菌感染的治疗结果。
背景
全世界超过10亿人患有真菌病，每年造成150万人死亡。曲霉病包括一组由曲霉属引起的异质性疾病。侵袭性肺曲霉病(IPA)是造血干细胞和实体器官移植受者中最致命的曲霉病形式，烟曲霉是这种疾病的主要原因，全世界有超过300,000例病例，在最易感人群中，死亡率高达90%。此外，曲霉菌属是引起真菌性角膜炎(FK)的重要原因，这是一种威胁性的角膜感染，每年影响全球估计1-2百万人。FK的发病率在农业活动频繁的热带国家最高，在这些国家中，感染经常由植物残骸引起的角膜磨损引起。在美国和其他发达国家，隐形眼镜佩戴已成为主要的风险因素。唑类（伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑和艾沙康唑）是针对烟曲霉的杀菌药物，并用作对抗IPA的一线疗法。而卡泊芬净(CAS)等抑制真菌的棘白菌素可用作补救疗法，并已被推荐用于针对新出现的唑类耐药性感染的联合疗法。
由于在农业中过度使用这类抗真菌药物，耐唑类环境分离株的数量不断增加，目前正在开发的抗真菌药物稀缺，重新利用或联合使用目前批准的药物是新的治疗思路，使用这种策略，一些化合物已经被确定为潜在的新型抗真菌药物，更重要的是，可作为目前临床使用的抗真菌药物的增效剂。
BRI+CAS组合
针对以上问题，研究人员筛选了四个再利用文库，共包含1402种化合物，旨在鉴定可以增强体外CAS活性以对抗烟曲霉的化合物。他们确定了5种CAS增强剂（在20µM时可以部分抑制真菌生长的化合物，并且当与CAS结合时会增强抑制作用）和12种CAS增效剂（在20µM时不能抑制真菌生长但当与CAS结合时会增强抑制作用的化合物）。
在CAS增效剂中，研究人员仔细研究了一种小分子宿主防御肽模拟物brilacidin(BRI)，正在针对多种适应症进行临床开发。BRI先前已在细菌和病毒中表现出广谱抑制活性，以及免疫调节/抗炎特性。BRI能够与棘白菌素和唑类活性协同作用，分别增强CAS、伏立康唑(VOR)和泊沙康唑(POSA)对烟曲霉和毛霉菌目真菌的杀灭活性，还可以与CAS协同对抗其他人类致病真菌，例如白色念珠菌、耳念珠菌和新型念珠菌。此外，BRI的一个重要特征是它能够克服烟曲霉和白色念珠菌中的CAS抗性，但不能克服烟曲霉中的VOR抗性。
通过结合筛选烟曲霉磷酸酶无效突变体文库和一系列蛋白激酶抑制剂，研究人员提出BRI+CAS具有协同作用，能够通过多种作用机制影响烟曲霉的生存能力，包括微生物细胞膜的功能变化/去极化、对神经钙蛋白信号的干扰（例如增加CrzA易位）和细胞壁完整性途径的错误表达，以及必要的补偿反应（因为CAS也存在并阻止β-1,3-葡聚糖进一步的生物合成）。
BRI+CAS的组合对人体细胞没有毒性，并且可以显著降低化疗小鼠模型中的烟曲霉真菌负荷。
初步研究表明，BRI+CAS的组合对人肺泡基底上皮细胞没有毒性，并且可显著清除侵袭性肺曲霉病免疫抑制小鼠模型中的烟曲霉肺部感染，对IPA治疗具有很大潜力。在真菌性角膜炎小鼠模型中，单独使用BRI也可降低烟曲霉真菌负担并消除疾病发展。
此项研究证明了重新利用研究和筛选注释良好的化合物以增强当前抗真菌药物活性的前景。
百诚医药项目经验：抗菌类
01
抗细菌类：
夫西地酸钠软膏
复方多粘菌素B软膏
莫匹罗星软膏
甲硝唑凝胶
头孢丙烯干混悬剂
头孢克洛干混悬剂
头孢泊肟酯干糖浆
头孢地尼胶囊/细粒剂
头孢克肟胶囊/细粒剂
阿莫西林克拉维酸钾片（4:1）
头孢丙烯片
头孢泊肟酯片
注射用头孢地嗪钠
注射用头孢甲肟
注射用头孢美唑钠
注射用头孢孟多酯钠
注射用阿奇霉素
左氧氟沙星片/滴眼液
妥布霉素滴眼剂/雾化吸入溶液
妥布霉素地塞米松滴眼剂
氨曲南雾化吸入溶液
多黏菌素甲磺酸钠雾化吸入溶液
阿米卡星雾化吸入溶液
02
抗真菌类：
氟康唑胶囊
盐酸特比萘芬乳膏/喷雾
克霉唑片
参考资料：
[1]dosReis,T.F.,deCastro,P.A.,Bastos,R.W.etal.Ahostdefensepeptidemimetic,brilacidin,potentiatescaspofunginantifungalactivityagainsthumanpathogenicfungi.NatCommun14,2052(2023).https://doi.org/10.1038/s41467-023-37573-y