关于创新药上市难，科州药物田红旗 如此回答
转自：上观新闻
“做小分子药为什么难？做一个全新的东西，是不是一定就比原有的好？这不一定，其中一部分其实更差（me-worse），一部分类似（me-too），一部分更好一些（me-better），然而发现一个同类最佳的全新分子（thebest-in-class）是不容易的。”科州药物创始人、董事长田红旗向上海科技说道。
今年5月，全球首个获批用于NRAS突变黑色素瘤的靶向药物——妥拉美替尼胶囊（商品名：科露平）正式进入市场销售，并纳入沪惠保。今年3月，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准上海科州药物研发有限公司申报的1类创新药妥拉美替尼胶囊，这也是上海市今年第二款获批上市的国产1类创新药。
什么决定了小分子药的
成与败？
“
“一款小分子药物从研发到落地，需经历无数难关，追踪溯源，最重要、最关键的就是全新化合物结构的发现。”田红旗说道，妥拉美替尼的研发，从药物结构的设计到真正上市，经历了15年的历程，其中非常长的一段时间就在于研发分子本身。”
“全新化合物结构的发现是需要灵感的，需要结合过往经验、知识在漫长的思考中闪现的一种思想的火花，需及时有效的捕捉、整理，否则稍纵即逝。有了全新的化合物结构，才能进行后续的一系列探索工作。”
回想从刚刚创业到新药上市，科州药物的研发路，经过了两个“好问题”的洗礼。
01
第一个问题：
这条路线，
“前人”为什么没走通？
妥拉美替尼是国内首款ATP非竞争性选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）抑制剂，通过抑制MEK1/2激酶的活性发挥抗肿瘤作用。该药品的上市为抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者提供了新的治疗选择。
事实上，MEK这一靶点参与了包括非小细胞肺癌、肠癌、黑色素瘤等等在内的多种癌症的肿瘤发生。MEK1/2抑制剂，除科州药物外，在全球范围内，也有多家国际知名MNC涉猎。如何兼具有效性和安全性，是这一赛道的一大难点。
2009年，田红旗刚刚回国创业时，MEK抑制剂都还处于早期临床I、II期探索研究，且临床疗效不佳。“我当时很困惑，是由于抑制MEK蛋白激酶这个机理不能治疗癌症，还是由于已有化合物本身问题导致不能成药？”经过大量的文献调研及慎重思考，田红旗认为是已有化合物本身的问题，导致成药性差。确定方向后，便开启了全新MEK抑制剂的设计、合成、临床前评价工作，2014年发现了候选化合物HL-085（妥拉美替尼），并在2017年顺利拿到了IND批件。
02
第二个问题：
是走重复但好走的路，
还是走创新但难走的路？
2017年拿到IND批件后，一个新的问题摆在了科州药物的面前：I期临床研究开展前，首个适应症做什么。
当时，摆在田红旗面前的路有2条，一条路径是重复其他MEK抑制剂，如曲美替尼、考比替尼，联合BRAF抑制剂，做BRAF突变的黑色素瘤，这条路风险最低，但没有创新性；
另一条路径是妥拉美替尼单药，针对NRAS突变的黑色素瘤，先做一期临床探索安全性及有效性，确定剂量，然后开展注册性二期临床扩组申请上市，之后再做三期确证性研究。
“这条路径充满挑战，此前同赛道的比美替尼三期临床研究，相关有效性数据相比前代疗法有一定提升，但依旧并未获批上市。我们经过认真分析，认为妥拉美替尼在此适应症可能会取得突破进展，成功几率比较大。”
“事实再次证明，我们的决策是正确的。”田红旗说道，“正是基于对这2个关键‘好问题’的不断思考与总结，让公司在每一次关键转折点中都能做出正确的选择，走到今天，惠及患者。”
03
大分子，还是小分子？
“这不是一个问题”
近年来，生物医药技术突飞猛进，双抗、单抗、细胞治疗、基因治疗……大分子药物似乎独占鳌头。
在田红旗看来，小分子药与大分子药所要面对的问题，同也不同。
“无论大分子药，还是小分子药，亦或者各种新技术，目的都是要解决临床的需求，不同的仅是解决疾病的方式的不同，正因此，做药人不应该局限于方式本身哪种更好，而是应该去看哪种方式更能治疗这个病。”田红旗谈道，“一款药的核心就两条：安全、有效，对于癌症药而言，必须考量如何在安全和有效之间达成平衡。”
而另一方面，在研发与生产过程中，两者的侧重点区别非常明显。小分子创新药研发阶段有时候相对会困难一些，而后续生产成本则相对比较低。大分子生物类似药(Biosimiliar)有时候在早期研发中可能相对简单，但后续成品药的生产则复杂许多，这也是大分子药价格高居不下的原因之一。
赛道与技术常常像个轮回，曾经冷门的靶点与技术方向，可能一朝之间就又火爆拥挤，但患者的需求则不会这样。田红旗谈道，对于做药人来说，满足患者临床需求，永远是第一位的。“
“无论小分子、大分子，我们应该思考的是如何把这些不同的方式组合起来使用，保留各自的优点，克服各自的缺点，最终目标是为解决某个疾病找到最佳的解决方案。因此我们的问题不应该是小分子好、还是大分子好，而是哪个能治这个病，哪个就好。””
04
“以小博大”的策略：
像一根针，扎进去
当前，中国生物医药企业正在资本寒冬之中穿梭。不同生物医药企业，选择了不同的应对策略。科州制药选择的策略是“做精、做尖、做深、做到极致”。田红旗形象地谈到，“就像一根针，要扎进去，扎出血来，就成了。”
什么叫做扎进去？在小分子药的赛道中，化合物设计相当重要，一个好的小分子化合物往往能“以小博大”，而这也是科州医药得以深耕妥拉美替尼适应症的底气。田红旗表示，妥拉美替尼未来还将推出的新适应症包括BRAF基因突变的非小细胞肺癌、BRAF基因突变的结直肠癌、BRAF突变的实体瘤、以及RAS基因突变的实体瘤等等，其中不少，已在临床试验中展现出优于同类药物的表现。
“资本寒冬”给生药企业带来不确定性，但对科州药物来说，冲击也没有那么大。“从诞生之初，我们就只想做一个实体。对于生物医药药企业来说，什么才算做实体？做出来的药最终卖给患者，你帮助了患者，患者付钱给你，挣的收入再次成为下一个新药研发的资金，至少要能够实现自我造血的能力，企业才算达到了具有生存能力的临界点。”田红旗表示。
从2014年落地上海，在上海张江的一个小办公室开始创业，到如今已有新药获批上市、多个管线在研，科州医药始终扎根上海。
“一个药，只是丰厚土壤中长出的一个小树苗。”田红旗谈到生态之于创新药的意义时这样说道，“土壤便是全产业链：从药物发现、到临床前研究，再到临床研究、产品上市、工业化生产、以及最终的商业化销售等等，整个一个产业链，需要各种各样的专业人才和技术，一个小的Biotech没法自己做完所有工作。而上海已集聚了一大批生物医药相关人才与产业布局，培育了Biotech成长所需要的肥沃的土壤。”谈及未来，田红旗表示科州药物将继续深耕上海，为上海建设国际生物医药创新高地贡献力量。
企业及专家观点不代表官方立场
编辑：蓝悦