“密度”知多少
转自：药事纵横
密度是粉体（颗粒）关键特性之一，它被广泛用于评价颗粒流动性、可压（缩）性，其对于药物制剂工业生产的各个环节都有显著影响。例如，早期的产品批量设计、设备选型及配件等取决于药物颗粒的密度；在生产特定规格的药品时，如何选择适当型号的胶囊填充计量盘和计量针以及压片机填充导轨，也与药物颗粒的密度紧密相关；粉体颗粒的密度对压片和干法制粒等工艺的可压性、硬度等指标有关键影响；最后在工艺设计时，特别需要重视不同原辅料、颗粒粉体间的密度差异，以免造成混合不均匀、颗粒分层等质量缺陷。因此制药行业对于粉体”密度”的研究需要鞭辟入里。
中学物理告诉我们，密度是对特定体积内的质量的度量，可以用符号ρ表示，国际单位制和中国法定计量单位中，密度的单位为kg/m³。密度等于物体的质量除以体积，表示某种物质的质量与体积的比值。密度是物质的特性之一，每种物质都有一定的密度，不同物质的密度一般不同，因此可以也用来鉴别物质。测量一个规则的刚性物质的密度是相对简单的，但是如何测量一个不规则物质的密度在以往却相当有挑战性。中学物理教材中，阿基米德将耶罗二世的皇冠浸入水中，通过排水体积成功测量了金的密度。现如今我们把这种方法称为密度测量法，它仍旧适用于无空隙物体和有孔隙物体的密度测量。只是现在的密度测量技术的置换媒介可以是气体、液体或细粉。
那么为何会需要不同的置换媒介呢？这是因为许多物质的结构内部都有裂缝、空隙和曲折孔道，因此产生了不同定义的“密度”，每一种“密度”都需要用不同的技术进行测量。第一种密度测量技术仅仅测量样品体积（不考虑固体内部的孔隙）；第二种密度测量技术要考虑样品内部的孔隙（包括开孔和闭孔）；第三种密度测量技术不仅考虑到样品内部的孔隙，还考虑到了样品间的缝隙，可以理解为是纯固相。
在制药行业中，我们就经常接触到被冠以各种前缀的“密度”们，下面就让作者带着大家逐一揭开她们的神秘面纱吧。
绝对密度（Absolutedensity）
绝对密度也称为真实密度、表观密度或骨架密度，它不包含散装样品内的孔隙、样品间的缝隙，即可视为纯固相样品的密度。截至目前，通过使用水或其他液体浸入样品孔隙的方式排空孔隙所占的体积，从而得到样品的绝对体积，进而计算出其绝对密度。有的时候，为了促使液体充满孔隙，会将被测量物放置在液体里煮沸，或者在浸入液体前对被测量物抽真空。然而，由于表面张力效应以及孔隙内截留气体的抵抗，细孔难以被液体充满。
因为液体密度测量技术的弊端，目前行业内有氦气（或其他气体）密度计，与液体密度计相比气体密度计更加简易、快速、精确且可重复测试。气体密度计测量物质密度是一种非破坏性的技术，使用气体置换来精确测量物体真实体积，使其成为测量物体真实密度的理想方法。使用氦气密度计，我们只需将一个已知重量的样品密封在样品室中，保持恒温。然后氦气被加入到系统中，氦气密度计样品室中的压力达到平衡。由于氦是一种小分子，它能够渗透到样品的孔隙中。然后将样品室的氦气释放到扩展室，压力再度达到平衡，用该平衡压力与气体定律计算样品的体积。最后从系统中把压力释放出来，并取出样品。因此，用氦气密度计测量得到的物体的绝对密度也被简称为“氦密度”。
包合密度（Envelopedensity）
包合密度（有时称为散装密度，小编认为不是很准确）是体积测量时多孔物体的孔隙体积也包括在内时测量所得的密度。即，在考虑样品体积时，想象着有一层薄膜紧密覆盖于样品表面，这层薄膜包裹着的体积也就是“包合体积”。
包合密度计通过干粉置换法测量物体的包合体积，该种干粉是粒度均匀的刚性球体，具有优异的流动性，能够紧密的包裹住被测量物体，且不与被测物发生物理或化学反应；且由于该干粉粒径足够小，它们可以确保紧密的团聚在被测量物体表面且不浸入物体内的孔隙。因此，此法也不损伤或污染被测量物体，且测量较为迅速、简易。
放置干粉的样品室是一个精密的圆柱体，样品室中有一根活塞进行压缩，压缩力可以设定并重复；在样品室中先只使用干粉进行压缩，得到零容积基线；然后将被测量物体和干粉一起放置于样品室中，重复上述压缩操作，可以得到活塞位移距离，再根据样品室的底面积（圆柱体圆形底面）可计算得到被测量物体的包合体积。最后，轻轻摇晃和除尘后，可以移除样品表面包合的干粉，因而样品可以恢复原样并重复测试。样品室可根据被测量物体大小的不同选择不同尺寸以适应测量需要。
多孔物体的包合密度比其绝对密度要小；对于无孔隙物体，其包合密度等于其绝对密度。因此通过测量同一物体的绝对密度和包合密度，可以计算其总孔隙率。
堆密度（Bulkdensity）&振实密度（Tapdensity）
中国药典2020版四部通则0993中专门介绍了堆密度和振实密度测定法。根据药典定义，堆密度即药物或辅料粉体在松散状态下的填充密度。松散状态是指将粉末样品在无压缩力的作用下倾入某一容器中形成的状态。堆密度是粉体样品自然地充填规定容器时，单位体积粉体的质量。堆密度测定值受样品的制备、处理和贮藏的影响，即与处置过程相关。颗粒的排列不同可导致堆密度在一定范围内变化，即便是轻微的排列变化都可能影响堆密度的值。因此，堆密度测定结果重现性不高，报告堆密度时应注明测定条件。堆密度可通过测量过筛后一定质量的粉末样品在量筒中的体积来确定（第一法），或使用专用的体积计进行测定（第二法），也可通过测定过筛后充满具有一定容积容器的粉末样品的质量（第三法）来确定。
振实密度是指粉末在振实状态下的填充密度。振实状态是将容器中的粉末样品在某一特定频率下，向下振敲直到体积不再变化时粉体柱的状态。机械振动是通过上提量筒或量杯并使其在重力作用下自由下落一段固定的距离实现的。振实密度可通过测定固定质量样品的振实体积（第一法和第二法）或测定样品在已知容积量器中振实后的质量（第三法）求得。
粉末粒子间相互作用不仅影响粉末的堆积性质，还影响粉末的流动性。因此，堆密度和振实密度的差异，能够有效评估粉末粒子间相互作用的相对重要性，也常用作粉末流动能力参数，如压缩性指数或豪斯纳比率。
通过上述介绍，相信我们能够在今后的产品开发、生产和商业化中对颗粒密度有更加深入的认知，并结合专业的检测设备进行分析检测，帮助各位制药行业的从业人员“玩转”颗粒“密度”。