Nature子刊 |赵经纬/舒友生/韩磊团队合作揭示GDF11抑制p21延缓兴奋性神经元衰老和改善认知老年化并延长寿命的新机制
转自：生物谷
中枢神经系统(CNS)主管感觉、运动、认知和情感等各种活动，维持CNS正常功能是实现健康老龄化的重要基础。衰老不仅是多种神经退行性疾病的最主要风险因素，也是无疾病的健康衰老者认知能力下降的主要风险因素，后者被称为认知老年化，其产生的基础是脑衰老。目前有效延缓认知老年化的新策略依赖于新的脑衰老机制的发现。然而，迄今对脑衰老的机制知之甚少，对认知老年化的分子机制也不清楚，尤其是对于CNS兴奋性神经元衰老的机制一无所知，是世界脑科学的难点问题之一。
2023年11月17日，浙江大学医学院与附属邵逸夫医院赵经纬教授团队，与复旦大学脑科学转化研究院舒友生教授及华大生命科学研究院脑科学专项主任科学家韩磊博士等合作在NatureCommunications在线发表题为“GDF11slowsexcitatoryneuronalsenescenceandbrainageingbyrepressingp21”的研究论文。生长分化因子11（GDF11）是TGF-β超家族成员之一，研究团队发现在中枢神经系统中，GDF11特异性高表达在兴奋性神经元。该论文采用GDF11敲除细胞系、GDF11条件性敲除小鼠及GDF11和p21双敲除小鼠，综合基因双向操控、染色质免疫共沉淀、单细胞测序和电镜及免疫电镜等多种研究手段，首次报道GDF11在脑内兴奋性神经元中特异性高表达，内源性GDF11可以通过抑制p21延缓兴奋性神经元衰老和脑衰老、改善认知老年化、并维持小鼠寿命。该研究为开发延缓脑衰老、改善认知老年化和延长寿命的新干预方法提供了全新的思路，具有重要的潜在应用前景。
该研究首先确认了GDF11在中枢神经系统中特异性高表达在兴奋性神经元中，并且GDF11的表达模式在小鼠、狨猴和人脑中具有高度保守性，且GDF11在兴奋性神经元中的表达随自然衰老进程而降低。为进一步探究内源性GDF11与衰老之间的关系，研究团队构建GDF11f/f小鼠和CaMKIIα-Cre;GDF11f/f小鼠(简称：GDF11cKO，仅在兴奋性神经元中特异性敲除GDF11)，结果发现全脑敲除兴奋性神经元的GDF11加速特定脑区（扣带回、岛叶和梨状皮层）的衰老并缩短小鼠寿命，且兴奋性神经元为主要衰老细胞，证明兴奋性神经元中的GDF11在脑衰老进程中发挥着至关重要的作用。体外实验中，研究人员利用CRISPR/Cas9技术构建GDF11敲除的细胞系，结果发现敲除GDF11加快细胞衰老，在体和体外实验得到一致的结果。
为研究GDF11对兴奋性神经元功能的效应，研究人员通过在GDF11f/f小鼠的扣带回注射AAVCaMKIIα-Cre-P2A-EGFP病毒，以特异性敲除扣带回兴奋性神经元中的GDF11，结果发现敲除扣带回兴奋性神经元中的GDF11后，兴奋性神经元自身的兴奋性增强，接收的抑制性输入减少，顶树突和树突棘减少。在功能上，行为学结果发现局部和全脑敲除兴奋性神经元中的GDF11减弱小鼠的认知和记忆功能。
为了解析GDF11维持兴奋性神经元年轻化的分子机制，研究人员通过单细胞核测序（snRNA-seq）和生信分析发现敲除GDF11影响衰老相关基因的表达和衰老相关的生物学过程，且显著上调衰老关键因子p21。作者采用GDF11和p21双敲除小鼠（CaMKIIα-Cre;GDF11f/f;p21小鼠）进一步证实p21是GDF11缺失诱导兴奋性神经元自身衰老所必需的。研究人员清晰地解析了GDF11维持兴奋性神经元年轻化的分子机制：GDF11敲除上调pSmad2和Smad3，促进Smad2结合在p21的启动子区并上调p21的表达，以诱导细胞衰老（如下图所示）。
GDF11-Smad2/3-p21信号通路在兴奋性神经元衰老和脑衰老中发挥着“刹车”作用
该论文揭示了兴奋性神经元内的GDF11可以通过抑制p21延缓兴奋性神经元衰老和脑衰老、改善认知老年化并延长小鼠寿命，为改善认知老年化和延长寿命设计新的干预策略提供了新思路。该论文揭示了脑内兴奋性神经元衰老的第一个分子机制。
赵经纬教授领导了这项研究，为论文的最后通讯作者,舒友生教授及韩磊研究员为共同通讯作者。浙江大学医学院与附属邵逸夫医院博士后王迪仙、浙江大学医学院博士研究生董昭君和复旦大学脑科学转化研究院博士后邓穗馨为本文共同第一作者。
赵经纬教授课题组致力于揭示脑老龄化的分子机制、探索促进神经干细胞增生及促进其朝向髓鞘形成细胞分化的新策略，期望能为延缓脑衰老和修复受损的髓鞘提供新思路。在研项目包括国家级重大项目及重点项目。欢迎新近或即将毕业的相关专业的博士生申请博士后！Zhaolab实验室主页：https://mypage.zju.edu.cn/jwzhaoatzjuion#
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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43292-1