超10亿美元！罗氏与PeptiDream合作开发PRC，国内研发进展如何？
转自：一度医药
9月20日，PeptiDream宣布与罗氏旗下基因泰克达成一项新的多靶点合作和许可协议，旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素（肽-RI）偶联药物，也称之为多肽偶联放射性核素药物（Peptide-ConjugatedRadiopharmaceutical,PRC）
根据协议条款，PeptiDream将从基因泰克获得4000万美元（59亿日元，1美元=147.7日元）的预付款，并有资格根据特定开发、监管和商业里程碑的实现获得潜在高达10亿美元（1477亿日元）的付款。此外，PeptiDream有资格获得合作产生的任何此类产品净销售额（除日本外）的分级版税。
无独有偶，2022年11月，拥有全球领先的结构靶向肽设计（STP-AID）平台与技术的安吉生物与国内放射性药品领先企业之一的纽瑞特医疗共同签署了《多肽偶联核素创新药物（PRC）开发战略合作协议》，达成亿元以上的合作项目开发。
多肽偶联放射性核素药物（PRC）市场情况
多肽偶联放射性核素药物（PRC）是将放射性核素作为有效载荷（Payload）与螯合剂（Chelator）螯合后再与多肽通过连接子（Linker）偶联，形成多肽偶联放射性核素。多肽配体具有更高的选择性和亲和力，将放射性核素精准靶点，可实现体内理想的药物递送，达到降低毒性增加疗效的作用，主要用于神经内分泌肿瘤和前列腺癌的诊断和治疗，除此之外，多肽还具有较好的组织穿透能力和较低的免疫原性等优点。
PRC结构
我国核药市场目前规模不大，根据BBCResearch数据，2020年全球核药市场规模约93亿美元，其中诊断用核药占据主要市场，占比83.4％，99mTc标记药物占比超50％。虽然当前诊断性核药占主导地位，但未来随着治疗性核药审批流程的不断优化，临床应用范围的持续扩大，治疗用核药的接连上市，预计全球核药市场在2022-2026年复合增速为11.6％，2026年的市场规模将达到175亿美元。
我国核药市场目前规模不大，预计未来能够保持快速增长。根据肽研社数据，2019年我国核药市场规模达61.5亿元，相较2015年增长了70%，2020年和2021年由于疫情影响，市场规模有所下滑。但我国人口基数大，目前国内核医学诊疗在国内的渗透率远低于美国等成熟市场，随着临床需求的快速增长，我国核药市场预计未来能保持快速增长。
PRC药物销售方面，2022年3月，诺华的177LU-PSMA-617/Pluvicto获FDA批准上市，用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌。据财报显示，2022年销售额2.71亿美元，2023年上半年销售达4.50亿美元；2021年12月，TelixPharmaceuticals的TLX591-CDx获FDA批准上市，用于前列腺癌显像诊断，自上市以来，一年半累计销售收入约17.1亿人民币（约2.4亿美元）。
PRC研发挑战：核素与多肽的选择
目前FDA批准上市的多肽偶联反射性核素药物（PRC）一共有6款，诺华通过收购占据大半壁江山。其中，只有诺华的177LU-DOTATATE和177LU-PSMA-617/Pluvicto两款药物用于疾病的治疗，分别用于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤和前列腺癌治疗，其他四款皆用于这两种疾病的诊断。
FDA批准上市的PRC
诊断型放射性核素的物理半衰期一般在一到十几个小时，半衰期较短，以免机体受到长时间的辐射损伤。常见的诊断型核素包括：18F、68Ga、123I、99Tc、67Ga，前三种核素发射的正电子可以被断层扫描（PET）显像，后两种核素发射的单光子能够被计算机断层扫描（SPECT）显像。
治疗型核素的物理半衰期，相较于诊断型核素长，一天到十几天不等，以便药物在体内发挥药效。常见的治疗型核素包括：223Ra、225Ac、90Y、131I、177Lu、90Sr，它们可以通过直接辐射、旁观者效应、远端效应等方式作用发病部位。
PRC研发的一个关键挑战在于，选择具有高亲和力和特异性的多肽配体，以确保它们能够有效地结合到目标分子或细胞上，因此，肽的选择需要仔细的生物活性筛选和验证。
此次PeptiDream与罗氏旗下基因泰克的合作，根据协议，PeptiDream将使用其专有的肽发现平台系统（PDPS）技术来发现、优化和开发大环肽候选物，用于开发针对基因泰克感兴趣的靶向肽-RI偶联药物，能够做到快速（~1个月）和高成功率（＞95%）发现命中的多肽化合物。并且，该系统正在不断完善和改进，如扩展氨基酸构建块的化学多样性、开发并融合一个自动化系统，可提高吞吐量并减少结果的可变性。
PDPS技术
国内PRC研发现状
近些年，国家也出台了很多利好放射性核素药物核药发展的政策，我国也有不少药企布局PRC。除了上面提到的安吉生物与纽瑞特医疗的合作开发PRC外，原研药方面，恒瑞医药和辐联医药研发领先，目前已进入临床阶段：
先通医药的镥177Lu氧奥曲肽注射液生物类似药物，原研药物是首个获批上市的PRC，诺华的1771U-DOTATATE/Lutathera，2022年年销售额达4.74亿美元。先通医药于今年6月正在进行3期临床试验，是目前PRC领域研发进度最靠前的，有望成为国内首款获批上市的PRC生物类似药。
恒瑞医药，今年2月，镥177Lu氧奥曲肽注射液药物获得CDE临床试验批准，用于治疗生长抑素受体阳性的成人胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）。
辐联医药，2022年11月，以2.45亿美元的价格收购位于美国新泽西州的Focus-XTherapeutics，获得两款PRC药物：一项是前列腺特异性膜抗原（PMSA）靶向肽，可用于治疗转移性去势抗性前列腺癌；另一项是胰腺癌的神经降压素受体1型（NTSR-1）靶向肽，可用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。两款药物都已进入首次人体临床试验。
艾博兹医药，是一家专注于开发靶向放射性治疗药物（TRT）以造福中国癌症患者的生物技术公司，今年宣布了针对GPC3的首创新型多肽候选药物的开发计划。
禾泰健宇，2021年5月，禾泰健宇正式创立，朝着PRC药物研发方向，公司自主构建高通量实体筛选（HTS）靶向多肽类创新分子发现体系、靶向多肽核素PET/CT肿瘤精准诊断与放疗创新药物应用开发平台。
参考资料：
1.核药行业专题报告：前景广阔，政策和需求助推行业加速发展,未来智库,2023-06-30.
2.多肽偶联放射性核素药物及其DMPK研究策略,药明康德,2023-04-07.
3.风云再起|多肽+核素能否成为下一个ADC？,E药学苑 ,2023-08-12.
作者：Fan
主编：小宝