新药 | License in新星——联拓生物管线梳理

转自：药渡

联拓生物（LianBio）成立于2019年，由美国生物医药投资基金PerceptiveAdvisors孵化。成立以来，联拓生物以下一代licensein模式为主，引进多款产品，管线涵盖心血管、眼科、肿瘤等领域，并与Nanobiotix、LandosBiopharma等多家全球医药企业合作，推动核心产品进展。其核心产品有哪些特殊之处？

全球新--心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten

Mavacamten是由MyoKardia公司研发的一款口服小分子药物。2020年8月，联拓生物宣布与MyoKardia达成战略合作，以4000万美元首付款+1.475亿美元监管和销售里程碑付款，引进了Mavacamten在中国及其他亚洲地区开发和商业化权利。2020年11月，BMS以131亿美元收购了MyoKardia公司。

2022年4月，Mavacamten获FDA批准用于治疗肥厚型梗阻性心肌病（HCM），这是一种遗传性心脏病。HCM以心肌肥厚为特征，由编码心肌肌小节蛋白的基因突变引起，是年轻人心脏性猝死（SCD）的主要原因。统计数据显示，我国青年猝死案例中，由心肌病引起的猝死达22.9%，其中最常见的就是HCM。另外，它还与房颤、卒中、心力衰竭的风险增加有关。

我国HCM患病率约为80/10万。HCM根据LVOT（左室流出道）压差是否≥30mmHg分为梗阻性（oHCM）和非梗阻性（nHCM）。我国约三分之二是梗阻性肥厚型心肌病患者，三分之一是非梗阻性肥厚型心肌病患者。oHCM患者临床症状往往更加严重，而且心衰、房颤、卒中以及死亡等风险均显著高于非梗阻患者。

目前治疗HCM的传统药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶钙通道阻滞剂和丙吡胺等。但这些药物并非针对疾病的病理生理机制，疗效并不确定，临床证据有限，而且存在耐受性问题。

Mavacamten是一款FIC的心肌肌球蛋白抑制剂，依据HCM的致病机理开发，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成，从而改善HCM患者的心肌收缩功能亢进，进而改善患者心肌舒张功能。

Mavacamten获FDA批准上市主要是基于一项III期临床试验EXPLORER-HCM的关键数据：接受mavacamten或安慰剂治疗30周，两组分别有37%和17%的患者达到复合主要终点。不过处方信息中包含心力衰竭风险的黑框警告。

今年8月，mavacamten在中国有症状的oHCM患者中开展的EXPLORER-CNIII期临床研究达到主要终点。NMPA正在对mavacamten的新药上市申请（NDA）进行优先审评。

值得一提的是，在国内，mavacamten虽尚未上市却已备受关注，已被列入《中国肥厚型心机病指南2022》I类药物推荐、《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》官方指南，是少数尚未上市就被国内两大权威指南推荐的临床用药。

眼科突破性治疗药物TP-03

TP-03（0.25%洛替拉纳滴眼液）是联拓生物的另一款核心产品，其原研厂家为Tarsus。2021年3月，联拓生物与Tarsus合作，获得TP-03在大中华区的开发和商业化授权。

TP-03是一款新型滴眼液，用于治疗蠕形螨性睑缘炎。其核心成分洛替拉纳是一种非竞争性γ-氨基丁酸氯离子通道（GABA-Cl）拮抗剂，可选择性抑制寄生虫体内的GABA-Cl通道，从而麻痹和杀死它们。由于洛替拉纳具有高度亲脂性，因此有利于其在螨虫所在的睫毛毛囊油性皮脂中的吸收。

蠕形螨性睑缘炎是一种由体表寄生虫蠕形螨感染睑缘引起的慢性炎性疾病，占所有睑缘炎病例的2/3以上，其对睑缘的破坏较大，而且容易反复发作。在中国，蠕形螨睑缘炎患者多达4000万人。之前全球尚无相关治疗药物获批上市。

TP-03已在美国完成了两项关键性III期临床研究，均达到了所有主要和次要终点，TP-03显示出对蠕形螨睑缘炎良好的治疗效果，且安全耐受。

今年7月，FDA批准TP-03（商品名XDEMVY）获批上市，用于蠕形螨睑缘炎的治疗，是目前唯一一款直接靶向蠕形螨睑缘炎疾病根源的治疗药物。联拓生物于今年下半年启动TP-03的III期注册临床试验，以支持其在中国的注册审批,公司计划于2023年第四季度公布相关数据。此外，TP-03治疗睑板腺功能障碍和莱姆病的临床试验也正在进行中。

肿瘤突破性治疗药物infigratinib（英菲格拉替尼）

Infigratinib是一款具有ATP竞争性的人成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-3选择性口服TKI，由BridgeBioPharma研发。2020年，联拓生物获得BridgeBioPharma授权，拥有infigratinib在中国大陆、中国香港和中国澳门的开发和商业化权利。

2021年6月，infigratinib获FDA加速批准用于治疗先前接受过治疗、不可切除的携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者。

在已公布的临床数据中，中位随访时间10.6个月时，客观缓解率为23.1%(95%CI15.6-32.2)，包括1例完全缓解和24例部分缓解；中位缓解持续时间为5.0个月，中位无进展生存期为7.3个月(95%CI为5.6-7.6个月)。

2023年，infigratinib再添新适应症，拟定适应症为既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。在IIa期概念验证试验中，研究结果显示,客观缓解率为25.0%、观察到的中位缓解持续时间为3.8个月。

基于上述试验数据，CDE将infigratinib纳入胃癌治疗突破性疗法认定。

独特的放疗药物NBTXR3

NBTXR3由功能化二氧化铪（HfO2）纳米颗粒组成，是一款具有FIC潜力的新型纳米级放疗增敏剂，经由一次性瘤内注射给药并通过放射疗法激活，诱导肿瘤细胞死亡，能够触发适应性免疫反应和长期的抗癌记忆。与单纯放疗相比，NBTXR3能增加放疗能量在肿瘤内部的沉积，增强抗瘤效果。同时，NBTXR3独特的放疗作用机制，可以增强PD-1耐药患者的治疗潜力。

眼下，联拓生物研发管线已覆盖了心血管、眼科、肿瘤、炎症等领域，如何联动管线更有效率地推动药物进展，是联拓生物需要思考的问题。国内已有再鼎医药等向我们证明licensein模式是能够跑得通的，联拓生物未来可期。

主要参考资料：

1、EffectofMavacamtenonChinesePatientsWithSymptomaticObstructiveHypertrophicCardiomyopathy:TheEXPLORER-CNRandomizedClinicalTrial.JAMACardiol.PublishedonlineAugust28,2023.

2、NANOBIOTIXAnnouncesFirstPatientEnrolledinNANORAY-312GlobalPhaseIIIRegistrationalStudyofNBTXR3inHeadandNeckCancer.RetrievedJan05，2022,Fromhttps://ir.nanobiotix.com/news-releases/news-release-details/nanobiotix-announces-first-patient-enrolled-nanoray-312-global.

3、联拓生物官网、官方微信公众号、二季度财报、CDE官网