百亿美元市场，治疗药物缺席，困扰10亿人的“绝命鼾声”新药研发现状如何？
转自：药渡
撰文：Carmen 编辑：丸子
阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea，OSA）是指患者在睡眠过程中反复出现呼吸暂停和低通气。临床上可表现为打鼾，鼾声大且不规律，夜间有窒息感或憋醒，睡眠紊乱，白天出现嗜睡，记忆力下降，严重者出现认知功能下降、行为异常。
2019年，一项发表于《TheLancetRespiratoryMedicine》的文章Estimationoftheglobalprevalenceandburdenofobstructivesleepapnea:aliterature-basedanalysis，首次评估了OSA的全球患病率，该研究结果显示，全球30-69岁的成年人中约有9.36亿患有轻度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停，其中约有4.25亿患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停。中国患者规模最大，其次是美国、巴西和印度。
图1全球OSA患者人数TOP10的国家情况
OSA的治疗手段主要包括：危险因素控制，例如饮食控制和加强锻炼；体位治疗；无创气道正压通气治疗；口腔矫治和外科手术治疗。
目前，针对OSA，尚无疗效确切的药物可以使用。中国唯一获批用于辅助治疗OSA的药物莫达非尼属于我国精神药品品种目录中的第一类精神药物，具有成瘾性大特点，可能会对患者的神经系统造成不可逆的伤害。
除此之外，其他OSA药物的研发现状如何？OSA药物所面对的市场拥有巨大的未满足临床需求，与此同时，OSA是一条“冷门”赛道，市场参与者少，竞争缓和。在此背景下，包括礼来，强生，武田，拜耳，卫材等头部药企，都已经瞄准了这个有望达到百亿美元的优质赛道，此外，一些新兴生物科技公司也在布局OSA领域，试图将其发展为企业的利基市场。
图2OSA在研药物情况
Tirzepatide（礼来）
针对OSA合并肥胖患者
Tirzepatide是GLP-1/GIP双受体激动剂。2022年5月，该药物获FDA批准用于治疗2型糖尿病。目前，Tirzepatide治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的临床试验处于临床3期，该项3期研究（NCT05412004）旨在评估Tirzepatide在阻塞性睡眠呼吸暂停合并肥胖患者人群中的治疗有效性。
AD109（Apnimed公司）
进入FDA快速通道
Apnimed公司成立于2017年，Apnimed集中优势资源，投入其核心产品管线OSA新药研发中。
Apnimed公司所研发的AD109是一种包含具选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀（atomoxetine）与抗毒蕈碱（aroxybutynin）的组合配方。AD109靶向OSA关键的神经通路，活化上呼吸道扩张肌，使得患者在睡眠时仍可维持呼吸道的畅通。
AD109治疗OSA的2b临床试验MARIPOSA达成主要终点。与安慰剂组相比，两种剂量组患者在呼吸暂停低通气指数（Apnea-HypopneaIndex，AHI）上均有显著下降（p<0.001）。接受治疗后，41%患者的AHI值小于10，与基线相比，44%患者AHI下降超过50%，15%患者的AHI改善幅度达到80%。
图3AD109临床试验结果
2022年6月，Apnimed宣布FDA授予AD109治疗OSA适应症的快速通道资格，以加速该适应症的审批。据悉，目前Apnimed已完成7975万美元C+轮融资，用于支持计划开展的AD109相关3期临床。
除了AD109外，Apnimed还有另一款在研药物AD504正在进行2期临床，AD504是去甲肾上腺素再摄取抑制剂与5-羟色胺再摄取拮抗剂的组合配方，用于治疗伴有睡眠障碍的阻塞性睡眠呼吸暂停。
Lemborexant（卫材），Seltorexant（强生），Daridorexant（Idorsia公司）
OSA或将成为失眠症药物的新市场
人体的唤醒和睡眠信号由大脑复杂的神经回路调节。这个调节过程中的一个关键组成成分是食欲素系统，它有助于促进清醒。大脑中有两种形式的食欲素神经肽，即食欲素A和食欲素B，通过其受体OX1R和OX2R来促进清醒。这些神经肽和相对应的受体共同构成了食欲素系统，刺激目标神经元释放多巴胺、血清素、去甲肾上腺素等促进清醒的化学物质。正常情况下，食欲素水平白天上升，晚上下降。
然而，在患有睡眠-觉醒障碍的患者中，调节觉醒的食欲素信号传导可能不能正常工作，抑制这种不正常的食欲素信号传导可以促进患者的入睡和维持睡眠。
相关研究数据显示，在失眠症患者中，约30%的患者同时患有OSA，OSA患者体内的食欲素水平异常增高，食欲素或与OSA患者的觉醒异常发生机制存在着某种内在关联。
目前，已有多款靶向食欲素的药物正在进行临床研究，有望为OSA的治疗带来新希望。
2019年，卫材Lemborexant获FDA批准，用于治疗以入睡困难和/或睡眠维持困难为特征的成人失眠症。
Lemborexant是一种食欲素抑制剂，通过与两种食欲素受体亚型（食欲素受体1和2）进行竞争性结合来抑制食欲素的信号传导。
除了失眠症适应症外，目前，用于评估Lemborexant在患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停的成人及老年患者的安全性研究正在进行中（NCT04647383）。
IdorsiaPharmaceuticals的Daridorexant是一种双重食欲素受体拮抗剂，该药物的主要适应症为失眠症（已上市），其通过与两种食欲素受体竞争性结合，可逆地阻断食欲素的活性，从而可以降低清醒度来促进睡眠。目前，Daridorexant用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的临床试验处于临床1期，该临床研究（NCT05458193）是关于Daridorexant对严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者夜间呼吸功能影响的研究。
强生的Seltorexant是一种特异性食欲素-2受体抑制剂，用于重度抑郁症的辅助治疗，通过抑制食欲素-2受体，抑制在抑郁症患者中出现的“过度清醒”症状。目前，用于评估Seltorexant治疗成人阻塞性睡眠呼吸暂停的夜间呼吸功能影响的临床试验正处于临床1期阶段。
TAK-925（武田）
针对OSA患者日间过度嗜睡
阻塞性睡眠呼吸暂停是导致日间过度嗜睡的主要医学原因。目前，已有两款用于治疗OSA相关的日间过度嗜睡药物获批，即Jazz制药的Solriamfetol和Bioprojet公司的Pitolisant。Solriamfetol是一种选择性多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，Pitolisant是一种选择性组胺3受体拮抗剂/反向激动剂，通过增强组胺能神经元活性增加大脑中促进觉醒的神经递质组胺的合成和释放以提高患者的清醒度和警觉性。
武田的TAK-925是一款选择性食欲肽2受体（OX2R）激动剂。TAK-925用于治疗1型发作性睡病的2期临床研究正在进行中，在概念验证1期临床试验中，该药物表现出维持患者清醒的疗效，并获得FDA授予的突破性疗法认定。
此外，一项评估阻塞性睡眠呼吸暂停成人患者使用TAK-925安全性和耐受性的1期临床研究正在进行中（NCT04091425），TAK-925或有望成为阻塞性睡眠呼吸暂停所引发的日间过度嗜睡症的潜在治疗药物。
THX-110（SciSparc公司）、IHL-42X（Incannex公司）
大麻素创新药物
THX-110是SciSparc公司基于大麻素的创新药物之一，由屈大麻酚和大麻素棕榈酰乙醇酰胺组合而成。人的大脑和免疫系统中存在有大麻素受体，THX-110旨在刺激中枢神经系统的大麻素受体，抑制内源性大麻素的代谢降解，提高四氢大麻酚的吸收。目前，一项旨在评估THX-110用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的概念验证2期临床正在进行中。
IncannexHealthcare公司的在研药物IHL-42X是屈大麻酚和乙酰唑胺的组合。目前，IHL-42X已完成2期概念验证临床试验，结果显示，与基线相比，使用低剂量IHL-42X，患者AHI减少了50.7%，治疗效果明显。此外，IHL-42X还能够改善患者的睡眠质量。
图4IHL-42X治疗效果
BAY2586116、BAY2253651（拜耳）
TASK通道阻滞剂
拜耳拥有2款针对OSA的管线药物，即BAY2586116和BAY2253651，目前分别处于临床1期和临床2期阶段。这两种在研药物均为TASK通道阻滞剂。
TASK-1和TASK-3通道在呼吸调节中发挥作用，这两种通道都在脑干中的呼吸中枢的呼吸神经元中，尤其在生成呼吸节律的神经元复合体中表达。在临床前模型中显示，钾通道阻滞剂的鼻内给药可使上呼吸道肌肉活性增加，由此稳定上呼吸道和防止塌陷。基于上呼吸道的这种稳定化，TASK通道阻滞对阻塞性睡眠呼吸暂停以及打鼾具有潜在的治疗作用。
三贝苎鼾胶囊（宝仁堂）
国内中药不甘示弱
此外，由于阻塞性睡眠呼吸暂停与中医中的痰瘀互结证密切相关，国内的中药企业也不甘示弱，在此赛道上着力布局。三贝苎鼾胶囊是宝仁堂药业开发用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的中药，目前正在国内进行临床3期研究（CTR20221425）。
OSA药物市场具有巨大的商业价值，根据PrecisionBusinessInsights测算，2021年全球OSA药物市场规模达到92亿美元，2022-2028年复合增长率预计达4%。谁将率先填补OSA治疗药物市场空缺，拭目以待！
参考资料
1.AdamVBenjafield,NajibTAyas,etal.Estimationoftheglobalprevalenceandburdenofobstructivesleepapnoea:aliterature-basedanalysis.LancetRespirMed2019;7(8):687-698
2.致命鼾声|OSA药物研发进展，医药地理，2022年11月
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