狂飙近4000%，Tempest的TPST-1120联合疗法火了，国内“肝”吗？
转自：一度医药
2018年，美国FDA批准了一款免疫联合疗法——阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）一线治疗晚期肝癌患者。以「阿替利珠单抗」激活自身免疫能力对抗癌细胞，配以抗血管增生标靶药物「贝伐珠单抗」压制肿瘤生长、阻断营养补给，有助药效更好地进入肿瘤，成为公认的晚期HCC一线治疗方案，开启了肝癌免疫联合治疗的时代。如今，效果更佳的新方案即将问世。
狂飙的Tempest
10月11日，一家临床阶段化的肿瘤公司TempestTherapeutics公布了TPST-1120一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）的1b/2期临床最新数据。显示，TPST-1120结合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的三联治疗方式的ORR达到了30%。相比之下，单独使用T+A双联治疗方式在中位随访时间为9.9个月时，其ORR仅为13.3%。
生存数据虽然尚未完全成熟，但已显示TPST-1120三联疗法在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面都有较好的效果。具体来说，三联疗法的中位PFS为7个月，而双联疗法仅为4.27个月。此外，TPST-1120组的中位OS尚未达到，而双联组为15.1个月。
TPST-1120与阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的三联治疗对HCC患者的疗效显著，Tempest表示，三联疗法的耐受性良好。
TPST-1120是一种口服、选择性PPARα小分子拮抗剂。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是一种调节脂肪酸氧化（FAO）和炎症的转录因子，并且在很大程度上由许多癌症表达，包括肝细胞癌和胆管癌。
TPST-1120通过直接靶向肿瘤细胞代谢以及调节肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和血管生成来治疗癌症。临床前数据表明，TPST-1120可以直接杀死肿瘤细胞，并缓解免疫抑制。在广泛的非临床研究中，TPST-1120作为单一疗法或与其他抗癌药物联合使用，可显著减少肿瘤生长并产生持久的抗肿瘤免疫。
优于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合疗法的结果，直接刺激Tempest当天的股价飞天，涨幅达到3971%，报9.770美元/股，市值达到1.3亿美元。
连带着，A股肝炎概念股也异动拉升，广生堂、科兴制药、热景生物、双成药业、赛隆药业、莱美药业纷纷在今日开盘后走高。
肝癌的联合疗法
肝癌具有高复发、高转移、高致死率的特点，是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤。根据国家癌症中心统计的数据，肝癌是我国死亡人数第二高的恶性肿瘤，仅次于肺癌。由于肝癌发病隐匿，多数肝癌患者确诊时已经是中晚期，药物治疗十分关键。
2007年，索拉非尼成为肝癌领域首个获批的一线治疗靶向药物；2018年后，更多靶向药物陆续上市。近年来，随着研究者对肿瘤免疫学的探索持续深入，靶向联合免疫的组合疗法显著延长了肝癌患者的生存期。
其中，罗氏的贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（T+A）疗法是首个证明有效的免疫联合疗法。在一项名为IMbrave150的临床试验中，T+A可以显著改善晚期肝癌患者的预后效果，与对照组相比，可将患者死亡风险降低42%、一年生存率提高12.6%，疾病无进展生存期延长1.58倍，突破了不可切除肝癌一线治疗生存期的瓶颈。
可以说，罗氏的T+A开启了肝癌免疫联合治疗的时代。但也因为临床效果出色，一众同期或后期的联合疗法无法超越，市场也进入了长时期的沉寂期。T+A疗法仍是迄今为止《JournalofClinicalOncology》报告的更有效的晚期肝癌一线治疗方案。
如今，这款三联疗法的临床数据成功，不怪会刺激到资本市场的狂欢。
同样在冲击HCC一线治疗联合疗法，以“可乐疗法”最为出名。“可乐疗法”是指PD-1帕博利珠单抗（K药）和抗血管生成药物仑伐替尼的联合治疗方案，由默沙东和卫材共同开发。这种组合曾在早期临床试验中展现出惊人的效果，让肝癌患者的总生存期达到了20.4个月，远超过仑伐替尼单药的13.6个月。因此，“可乐疗法”被授予美国FDA的突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除肝癌患者。
“可乐疗法”曾一度被认为是T+A在肝癌领域的有力竞争对手，可惜却在3期临床试验LEAP-002中，未能达到总生存期和无进展生存期的双重主要终点，以失败告终。
除了“可乐疗法”之外，各大药企也在探索不同的药物组合。比如BMS以O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗组合的双免疫疗法，通过靶定两个不同的检查点，来实现机制的互补和协同。虽然有一定疗效，但也具有较大的副作用，不及T+A只能退居二线方案。
国内方面，恒瑞的“双艾”组合，是国内首个获批的用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的联合疗法，由PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）与小分子抗血管生成药物甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）组合而成。
与索拉非尼相比，“双艾”组合能够显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。首次证实了PD-1抑制剂联合小分子TKI的疗效可超越单纯TKI，为患者带来明显获益。
今年5月，恒瑞医药合作伙伴ElevarTherapeutics向FDA递交了“双艾”组合的上市申请，用于一线治疗不可切除肝细胞癌患者（相关阅读：国产PD-1再出海！恒瑞“双艾”组合新策略征战美国市场，胜算几何？）。“双艾”组合即将开启出海之旅，也为国产PD-1的出海带来启发。
信达生物则是沿用罗氏的T+A，选择用信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物，PD-1+VEGF组合。同时，它也取得了不错的临床数据：中位总生存期（OS）达到22.1个月，是目前晚期肝癌一线治疗最长OS获益组合。
随着研究人员对肝癌的不断攻克，免疫联合治疗的出现在肝癌一线治疗领域表现突出，已经成为晚期肝癌一线标准治疗，但在近几年已经呈现出趋同和模仿的趋势，没有跳出PD(L)-1+TKI/VEGFR的大框架。我们期待未来，会有更多的治疗方案获批于临床，让更多肝癌患者受益。
参考资料：
1.TempestTherapeutics官网
2.深蓝观恒瑞的双艾疗法在美申报：是摆烂还是豪赌？
3.厚朴方舟 从二线到一线，从单药到双药，免疫治疗开启肝癌治疗新时代
作者：川川
主编：小宝