行业动态︱上海药物所合作揭示配体介导的前列腺素F2α受体激活以及与G蛋白偶联的分子机制
转自：药学进展
NatCommun|上海药物所合作揭示配体介导的前列腺素F2α受体激活以及与G蛋白偶联的分子机制 PPS
前列腺素是一类含氧花生四烯酸代谢物，包括前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素D2(PGD2)、前列腺素E2(PGE2)、血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2)。它们通过直接作用于包括前列腺素F2α受体(prostaglandinF2αreceptor,FP)在内的九种脂类G蛋白偶联受体(GPCRs)，在人体内发挥多种生物学功能。在激动剂的刺激下，激活的FP主要与Gq亚型偶联，从而导致随后的PKC激活和钙信号转导以响应三磷酸肌醇的形成（IP3）。FP的激活在调节炎症、过敏反应、眼内压和血压方面发挥着关键作用，使其成为重要的药物靶点。FP选择性激动剂已被开发用于治疗青光眼、斑秃和白癫风。
目前已经有包括拉坦前列素(Latanoprost,LTP)和他氟前列素(Tafluprost,TFP)在内的几种FP选择性前列腺素类似物(PGA)被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗青光眼。前列腺素类似物作为治疗青光眼的基础用药，临床运用普遍。但这些药物的高的不良反应发生率仍然不容忽视，开发出更具选择性的药物是降低其副作用的关键。然而，由于FP与其配体复合物等关键结构的缺失，有关配体选择性识别FP的模式，以及FP激活机制和G蛋白偶联的分子机制等关键科学问题尚未解决，这也极大的阻碍了高选择性FP激动剂药物的开发进程。
2023年5月9日，中国科学院上海药物研究所徐华强/吴灿荣团队与合作者共同在NatureCommunications发表了最新的研究成果“Ligand-inducedactivationandGproteincouplingofprostaglandinF2αreceptor”。本研究利用冷冻电镜技术解析了内源性配体PGF2α以及两种药物结合人类前列腺素F2α受体-Gq复合物结构，分辨率分别为2.67埃、2.78埃和3.14埃。
通过结构解析，科研人员揭示了脂质受体家族中FP的配体选择性识别、激活和偶联G蛋白机制方面的独特特征，包括阐明拉坦前列素酸(LTPA)和他氟前列素酸（TFPA）相对内源性配体PGF2α更高FP选择性的机制、在没有典型PIF和ERY基序的情况下的受体激活机制，以及如何通过受体TM1和ICL1直接作用偶联Gαq蛋白。结合突变和功能研究，这些结构揭示了FP独特的选择性配体识别和受体激活以及G蛋白偶联机制，有望促进FP选择性药物的设计。
本研究中的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。上海药物所吴灿荣博士和徐有伟副研究员为该论文的共同第一作者；上海药物所徐华强研究员和吴灿荣博士为共同通讯作者。上海药物所为本研究的第一完成单位。该工作获得了包括国家自然科学基金委、科技部和中科院先导专项以及上海市市级科技重大专项等项目的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-38411-x
文章来源：中国科学院上海药物研究所
美编排版：梁嘉庆
文章审核：梁嘉庆罗琪
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