前沿 | 解决神经系统药物递送难题，伦敦大学团队发现突破血神经屏障的关键
转自：药明康德
血脑屏障是一种保护中枢神经系统（CNS）的特殊血管结构，它起着过滤和选择性传递物质的重要作用。这种屏障主要由内皮细胞构成，这些细胞具有低透过性，细胞之间的连接也很紧密，可以阻止有害物质进入CNS，保护大脑和神经组织的健康。然而，如果我们想治疗大脑中的病灶，血脑屏障的存在却成为了许多药物无法跨越的高墙，许多在其他组织或器官中具有良好作用的药物在血脑屏障前也只能“望脑兴叹”。
随着研究的深入，科学家们发现，不仅CNS和血管之间存在着血脑屏障，外周神经和血管之间也存在着屏障。这种血神经屏障与血脑屏障有相似的功能，但目前为止，科学家们对它的了解还很有限，其结构和调控机制仍然需要进行深入的研究。在了解其结构和调控机制的基础上，我们才有可能找到新的方法，使药物可以顺利进入神经系统而不会对其造成损伤。
英国医学研究委员会（MedicalResearchCouncil）和英国癌症研究中心（CancerResearchUK）资助的一项研究在对血神经屏障的探索中取得了重要突破。在这项研究中，科学家们定义了血神经屏障的结构并找到了控制这种屏障打开和关闭的方法，为神经系统药物递送提供了新的可能性。该研究不仅有助于解决药物难以穿过血神经屏障的问题，还有望减少化疗引起对周围神经系统的损伤，从而改善患者的生活质量。相关成果已发表在DevelopmentalCell杂志上。
在这项研究中，科学家们利用电子显微镜（EM）发现了构成哺乳动物血神经屏障的血管单元的细胞组成，这些细胞不像覆盖在CNS血管上的周细胞（pericytes）和星形胶质细胞（astrocytes）那样排列紧密，而是以更松散的方式覆盖在神经内血管上。随后，他们利用免疫染色工具对这些细胞进行了鉴定，发现除周细胞以外，所有神经内血管上都有两种类型的细胞——tactocytes和巨噬细胞。神经内血管的细胞覆盖率从10%-100%不等，但所有的神经内血管都表现出了屏障功能，这是为什么呢？
▲具有血神经屏障的血管（紫色：内皮细胞；黄色：周细胞；蓝色：巨噬细胞；白色：tactocytes）（图片来源：参考资料[2]）
为了探明这一现象背后的机制，研究人员将辣根过氧化物酶（HRP）注射到小鼠的尾静脉中，并使用EM来确定神经内血管内皮细胞的通透性。结果显示，血神经屏障维持其强大功能的秘密就在巨噬细胞上——3种细胞中只有巨噬细胞会吞噬从血管中渗漏出来的HRP。巨噬细胞在神经内细胞群中的占比仅有4%-6%，但作为常驻细胞的它就像一把吸尘器，能把那些从神经内血管渗漏出来的物质都吸干净。除了内皮细胞本身具有的屏障作用，巨噬细胞作为辅助屏障进一步保护了神经环境免受血源分子的侵害。
基于这些研究结果，研究人员在小鼠模型中开发出了一种能在一定时间内打开血神经屏障的方法。在足够的时间窗口内，研究人员将反义寡核苷酸药物成功递送至周围神经系统。
对于这项研究的成果，该研究的主要作者，伦敦大学学院分子细胞生物学实验室（UCLLaboratoryforMolecularCellBiology）主任AlisonLloyd教授表示：“我们发现血神经屏障能够以可逆的方式打开，这对推动向神经系统递送药物很重要，因为永久性地打破这些屏障会产生毒性。我们已经表明，可以帮助药物在有限的时间内穿过屏障，这使得产生副作用的可能性降低。”
目前，该研究尚处于早期阶段，但研究人员表示这些成果在神经科学领域具有重要意义，因为突破血神经屏障可能使各种疾病的治疗更加便利。举例来说，化疗中经常会出现的周围神经病变就是由于这些化学分子对周围神经的损伤所致，患者可能会感受到手脚灼热、刺痛或麻木。这项研究有望帮助开发可以减轻这类副作用的化疗。
在癌症之外，该研究还具有更广泛的应用领域，例如帮助管理糖尿病导致的周围神经病变。而研究中采用的疗法类型——反义寡核苷酸目前正在多种疾病的临床试验中接受测试，例如亨廷顿病和杜氏肌营养不良等。相信随着进一步研究的展开，科学家们有望开发出更多创新的治疗方法，使患者能够获得更好的治疗效果。