从降血压到治疗前列腺增生：特拉唑嗪的研发故事
转自：药事纵横
一类叫作COX-2抑制剂的新型药物近些年来被报道会对心血管产生严重的副作用，其中一些药物已经退出了市场。而与此同时，人们发现另一叫他汀类药物的重磅炸弹式药物不仅能做好“本职工作”（安全有效地降低胆固醇），而且可能还对癌症、阿尔茨海默病、糖尿病、骨质疏松症、高血压、多发性硬化症和黄斑变性等疾病有潜在的功效。人们常说，药物是在临床使用中发现的。从这个意义上说，这里的“临床”包括那些普通大众中使用这些药物的病人们。正是由于对数百万服用这些药物的人群进行的观察性研究，才发现了COX-2抑制剂的问题和他汀类药物的其它潜在的适应症。而我们下面要说的案例也能说明这一点，但是它的人群要小得多。
二十世纪60年代末，辉瑞申请了一个α1-肾上腺素受体阻断剂的专利，也就是后来人们熟知的哌唑嗪。哌唑嗪的结构如下图（a）所示，图（b）是一个与其十分相似的化合物——特拉唑嗪，雅培于1977年对其申请了专利保护。
这两个化合物都能有效地降低血压，并且还有改善血脂的功效。当时雅培公司的一个叫MartyWinn的化学家，他看了一眼哌唑嗪的结构式后意识到这个化合物应该是有缺陷的，如制成注射剂有困难、作用时间短等。他想，如果能有一个与它结构相似的分子，但是水溶性更高，这样的一个药物应该会更有效。这位化学家知道，呋喃在水中溶解度差，而四氢呋喃（THF）则能完全和水互溶。他因此得出这样一个正确的结论：将哌唑嗪结构中的的呋喃环饱和后应该会得到一个溶解度更好的化合物。事实上，他将哌唑嗪直接氢化后得到的是特拉唑嗪的外消旋体。但这不是个问题，因为在那个时候FDA并没有要求化合物必须是纯的单一对映体。二十世纪90年代，雅培公司曾考虑过分离出单一对映体，但是没有继续研究。特拉唑嗪与碱成盐后水溶性是哌唑嗪的25倍，消除半衰期是哌唑嗪的3倍，每天可以只服用1次。而特拉唑嗪的盐酸盐与盐酸哌唑嗪的对比则更让人惊叹：前者的溶解度是后者的500多倍！
由于特拉唑嗪是一个产量相对较小（一年大约1吨），但是药效强（10mg/天）的药物，所以生产成本不是什么大问题。要知道，一个病人一年需要服用3.65克特拉唑嗪，那么1000公斤的API每年能够满足274,000个病人的需求。按每天1美元计算，那么一年的销售额就是1亿美元。80年代末，雅培制药部的一个叫BruceW.Horrom的工艺化学家提出了可以简化该药生产工艺的巧妙方法，每年成本可节约多达50万美元。但是雅培的管理层却没有采纳，因为如果改用新工艺的话，就要完成生产几批商业规模的批次、稳定性研究、压片、片剂一年的稳定性研究、向FDA提交数据、等待批准等一系列过程，不花个两百多万美元是不够的。你得让FDA相信改变工艺后生产出来的片子是和旧工艺一样的，等待审评的过程得耗时数月。但是雅培当时没有意识到，特拉唑嗪的未来市场将会急剧增长，所以就算花掉那些改工艺的成本，从长远看，采用新的工艺仍能给他们公司节约数百万美元。
特拉唑嗪作为一款降压药上市后，很快人们发现了一件有意思的事情。一些患有良性前列腺增生（BHP）的男性患者使用该药治疗高血压后，发现他们尿道压力和膀胱出口梗阻问题得到了改善。消息传出后，人们认为一种很有前景的治疗BHP的新方法，于是特拉唑嗪的销售额开始缓慢增加（很明显，有医生开了超适应症使用的处方）。除了制药公司宣传的适应症，医生有权超适应症用药，这种情况对于一些抗癌药更是普遍。然而，雅培不得不先进行昂贵的临床研究，并获得FDA批准后才能替特拉唑嗪的种新用途做广告和市场营销。一旦新的适应症被FDA批准，一个平平无奇的、每年销售额不到1亿美元的、三四线的降压药华丽变身为世界范围内年销售额约5亿美元的大品种。但就在特拉唑嗪正卖的火热的时候，它的专利也快到期了。对于仿制药公司来说，这是一块很有吸引力的肥肉。为了将仿制药公司暂时排除在市场之外，自己在专利到期后的4年内仍能继续独享丰厚的利润，雅培公司与几家仿制药公司达成了一笔交易，许诺每个月给他们几百万美元，让他们暂缓特拉唑嗪的仿制药上市。但是在1999年反垄断调查后，雅培取消了与潜在竞争对手的这种交易。第二年，雅培的特拉唑嗪的销售额就下降了70%，为1.41亿美元。
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