如何通过生物标志物延长寿命，健康老去？《细胞》发文论述衰老生物标志物的开发与验证

转自：药明康德

随着全球人口老龄化日益严重，寻找能够促进健康老龄化和延长寿命的有效干预措施已成为科学研究的一个重点领域。其中，一个备受期待的研究方向是识别和评估衰老的生物标志物，这有望为我们提供深入了解与衰老相关的退行性病变的潜在生物过程的见解。

然而，目前这一领域的进展面临着关键挑战——在如何评判可靠的衰老生物标志物这一问题上明显缺乏共识。这不仅阻碍了未来研究的方向，还限制了我们对衰老过程的深入理解和潜在干预措施的开发。

近日，知名学术期刊《细胞》发表了一篇观点文章，探讨了在衰老生物标志物开发和验证方面的研究进展和策略，并深入讨论了其在临床试验和实践中的潜在应用。这不仅有助于推动该领域的进一步发展，也为我们提供了一个研究衰老的新视角。

什么是衰老？

衰老是一个复杂的生物学过程，表现为生物体随时间的推移发生一系列不可逆的变化，其中包括生理系统的累积性破坏、恢复力的减退以及对疾病的易感性增加，最终可能导致死亡。这一过程是由多种因素共同介导的，包括生物、化学或物理过程的负面影响，如分子损伤的不断积累。

另外，衰老过程还受到各种个体变异的影响，包括遗传因素和环境暴露。这意味着每个个体的衰老轨迹可能都会有所不同，受到其遗传背景和环境因素的共同作用。而这些因素还可能与其他一些因素（如基础性疾病等）相互交织，进一步影响个体的衰老过程。

如今，人类的预期寿命已普遍超过60岁，全球各国的老年人口数量和占总人口的比例正逐渐增加。根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，预计到2030年，全球每6人中就有1人的年龄将达到60岁或以上。这一年龄段的人口数量将从2020年的10亿人增至14亿人。而到2050年，全球60岁及以上的人口将增至21亿，翻一番。同时，80岁及以上的人群预计会在2020年至2050年间增加两倍，达到约4.26亿人。

然而，这种人口长寿的趋势也带来了一系列的健康问题，特别是在老年群体中。常见的健康问题包括听力损失、白内障、屈光不正、骨关节炎、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、抑郁症及痴呆症等。随着年龄的增长，老年人更容易同时遭遇多种健康问题。此外，衰老还常常伴随着复杂的健康状况（即老年综合征）的出现，这些状况往往是多种潜在因素共同导致的一系列临床表现或症候群。

鉴于衰老可能带来的重大健康负担，如何正确认识衰老并实现健康老龄化已成为一个紧迫的议题。在这一背景下，寻找有效的干预措施和方法来促进健康老龄化和减少与年龄相关的健康问题成为了一个重要的研究方向。

衰老相关生物标志物有哪些？

在衰老研究领域，生物标志物扮演了极为重要的角色。它们能够为研究人员提供关于随年龄增长而发生的生物学变化的客观测量数据，这有助于揭示衰老的潜在机制，进而制定能够促进健康衰老和延长寿命的干预措施。

此外，通过生物标志物，我们可以更早地识别出那些有较高风险患上年龄相关疾病的个体，使得疾病的早期发现和预防成为可能。生物标志物不仅可以监测干预措施的有效性，还能随时间的推移跟踪疾病的进程，为及时的调整治疗方案提供依据。

另一方面，生物标志物还可以作为经验证的替代终点指标，在监管和临床上发挥其作用。这不仅能够加速年龄相关疾病新疗法的开发和批准过程，还能够推动相关研究的深入进行，从而为老龄化社会提供更多的保障和支持。

根据用途的不同，衰老相关生物标志物可大致分为预测性标志物，预后标志物，可用于预测药效的应答性标志物（responsebiomarkers），替代终点标志物，以及为新药开发提供参考的生物标志物。

预测性标志物：与衰老相关的预测性生物标志物指的是用于预测发展年龄相关疾病风险，或识别更有可能从促进健康衰老的干预措施中受益的个体的生物标志物。这些生物标志物可用于开发针对特定衰老相关生物学途径或风险因素的个体化干预措施，并可帮助在症状出现之前识别年龄相关疾病高风险个体。

预后标志物：衰老预后生物标志物适用于预测已经受疾病影响的个体的疾病进展或结局。这些生物标志物可以帮助医生识别疾病进展或临床结局不佳的高风险患者，并可以指导治疗决策和干预措施。衰老相关预后生物标志物的例子包括血浆磷酸化tau181，作为阿尔茨海默病的预后生物标志物。

应答性标志物：与衰老相关的应答性生物标志物是指能够反映个体对治疗干预措施或外界暴露生物反应的生物标志物。这些生物标志物可用于建立概念验证，协助剂量选择，或测量人体对医疗产品或环境制剂的反应。虽然已经明确的衰老相关综合反应生物标志物很少，但健康老龄化指数，生理衰老的综合评分都可以被视为候选的衰老相关应答性生物标志物，这些指标不仅能预测衰老结局，还能反映个体对健康老龄化干预措施的反应。

替代终点标志物：衰老的替代终点生物标志物是那些能够替代直接评估受试者感觉、功能或存活情况的生物标志物。这些标志物在经过严格验证后可以在临床研究中作为主要的疗效终点使用，进而支持特定疗法的监管批准。特别是在当预期的临床终点难以测量或预计在干预开始后很长时间内才能显现效果时，替代终点非常有用。

辅助新药开发的生物标志物：这类标志物是可以与生物学途径联系起来的生物标志物，它们能够为识别新的治疗靶点和干预措施提供实际效用。一旦得到验证，这种生物标志物可以与计算模型相结合，从而减少药物发现过程的成本和时间。此外，将大规模组学数据与人工智能模型相结合也可以帮助识别新的药物靶点。

评判衰老生物标志物的标准是什么？

在过去几十年里，科学家们已经提出了几项理想的衰老生物标志物的评估标准，包括：（1）生物标志物的测量应具备微创性和可靠性，即能够进行纵向测量，且技术变异性较小；（2）生物标志物应与衰老有明显的相关性；（3）生物标志物应能够比生理年龄更准确地预测衰老的功能，如死亡率；（4）生物标志物应能对长寿相关的干预措施产生相应的反应。

基于这些标准，研究人员在文章中进一步扩展了这一评估体系。重要的是，他们强调这些标准并非作为衰老生物标志物验证的必要和充分条件，而是作为一个框架来表征和评估衰老生物标志物，旨在评价候选生物标志物在特定应用环境中的可行性、有效性和实用性。

此外，他们还指出，试图找到一个能够单独反映生物体衰老所有方面并满足所有评估标准的生物标志物可能是不现实的。每个衰老生物标志物都有其自身的优点和局限性，应通过一个评价标准体系进行综合评估，以准确地揭示其潜在的用途和限制。

新扩充的衰老生物标志物的评估标准包括以下几点：

可行性标准：

（1）生物标志物的测量应该对模型动物不致命，对人类微创。

（2）测量应可重复进行，以便在纵向研究中进行监测。

（3）相对于生物体的寿命，测量应该是短时、可检测的。

有效性标准：

（1）衰老的生物标志物应该是年龄敏感的。

（2）测量生物标志物本身的行为不会造成生物体衰老加速。

年龄敏感性标准：

（1）衰老的生物标志物应与根据实际年龄调整后的多个年龄敏感特征相关联。

（2）是全因死亡率的良好预测指标。

机制性标准：

机制性标准的制定主要是基于衰老的生物学原理。一个有效的衰老相关生物标志物应该反映出衰老背后潜在的细胞和分子过程。例如，有研究发现，一些长寿干预措施可以修改衰老的组学生物标志物，表明这些生物标志物可以反映其潜在的机制。

普遍性标准：

生物标志物应该有能力在不同应用场景中发挥作用。从临床的角度来看，一个关键的考虑因素是生物标志物应具有在不同人群中发挥作用的能力。这意味着我们需要首先明确究竟是什么因素限制了特定衰老生物标志物的普遍应用。为了实现这一目标，对候选的衰老生物标志物进行跨国家、性别、种族、以及其他人口因素的验证是至关重要的。这样，我们可以更好地理解衰老生物标志物的普遍性和它们的潜在局限性，从而确保生物标志物在全球范围内的有效性和可靠性。

应答性标准：

（1）衰老的生物标志物应该对干预措施有反应，如药理学或生活方式干预措施。

（2）在加速衰老的模型中，衰老的生物标志物的预测结果显示出更高的年龄。

（3）已知的对寿命有系统性负面影响的因素，如慢性压力，通常预计会增加衰老的生物标志物水平。贫穷等社会因素也可能会影响老龄化的生物标志物。

这些标准对于识别可用于评估旨在促进健康老龄化和长寿的干预措施有效性的衰老生物标志物非常重要。通过根据这些标准评估衰老生物标志物，研究人员可以确定评估长寿干预措施有效性和促进健康老龄化的潜在生物标志物。

挑战与未来展望

首先，衰老的生物学性质仍未被完全理解，关于哪些分子、细胞及生理或临床变化与衰老之间存在直接的因果关系，而不仅仅是与衰老有关的现象，仍存在广泛的争论。其次，技术方面的挑战也不容忽视，当前亟需将衰老生物标志物的测量和分析方法标准化，以保证各项研究的一致性和可比性。与此同时，在临床领域，我们需要在多元的人群中验证这些生物标志物，以建立其与临床终点的牢固关联，这将有助于将这些生物标志物用作长寿干预的可靠替代终点。

在未来的研究中，研究人员应该将重点放在鉴定并验证那些可以在不同人群中推广、且能对干预措施产生反应的衰老生物标志物上，同时也需要测量多种细胞/组织类型或物种间共有的细胞衰老的潜在共同分子过程。通过成功应对这些挑战和积极寻找新的研究方向，研究人员有望开发出更有效的衰老生物标志物，进而在临床试验和实践中应用这些标志物，以促进实现健康衰老和长寿。