2023年ESMO | 卵巢癌领域开展的BRCA基因相关深度研究内容
转自：医学界
卵巢癌被称为“妇癌之王”，卵巢癌在所有妇科肿瘤，甚至全身各器官系统的恶性肿瘤中，都是最棘手的癌症之一。目前国内外各大指南共识均推荐卵巢癌患者进行BRCA1/2基因胚系突变检测，BRCA基因检测对卵巢癌的预防和治疗有着重要的意义，是影响患者个体化治疗方案选择的生物标志物。
鉴于其重要性，BRCA基因一直都是临床研究的热点，包括在今年由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的2023年ESMO大会上，也发布了几项卵巢癌领域的前沿研究，深入分析了BRCA基因不同突变位点的患癌风险以及BRCA基因的突变状态在卵巢癌不同治疗阶段的预后价值，小编已将相关研究内容整理如下。
01
关于BRCA基因不同突变位点的乳腺癌或卵巢癌患病风险的描述性分析（摘要号：153P）[1]
在携BRCA基因突变的患者中，有数据表明并非所有的突变位点都会带来相同的乳腺癌或卵巢癌风险。此外，观察不同突变位点作为反映聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）等靶向治疗疗效的生物标志物的研究也在进行中。研究BRCA不同功能域突变的差异性可能是确定不同位点突变在癌症风险中起何作用的好方法。
本研究纳入了遗传性癌症登记所（西班牙）中的所有BRCA基因携带者。BRCA1基因的功能域定义如下：(1)RING（ReallyInterestingNewGene，真正有趣的新基因）：aa8-96(2)DBD（DNA结合域）：aa452-1092(3)BRCT（BRCA1C末端）：aa1650-1863。BRCA2基因的功能域定义如下：(1)PALB2-BD（PALB2结合域）：aa21-39(2)RAD51-BD（RAD51结合域）：aa900-2000(3)DBD：aa2459-3190。
研究结果显示，共纳入了284名BRCA基因携带者，66%为女性，55%为BRCA1基因突变携带者。其中63%为健康携带者，半数为女性。在BRCA1不同功能域的突变中，55%的乳腺癌与BRCT突变有关，而DBD突变仅占5.5%。在BRCT功能域的突变中，乳腺癌的平均诊断年龄为44岁，其中35%为Luminal型乳腺癌（备：Luminal型乳腺癌可以分为LuminalA型以及LuminalB等，LuminalA型是指雌、孕激素受体阳性，HER-2阴性，LuminalB型乳腺癌是指雌、孕激素以及HER-2都是阳性）。而在BRCA1基因的健康携带者中，只有33%的携带者大于诊断的平均年龄。在BRCA2不同功能域的突变中，61%的乳腺癌病例与RAD51-BD突变有关，而DBD突变仅占10%。在RAD51-BD功能域的突变中，乳腺癌的平均诊断年龄为51岁，11%的病例为HER-2阳性型，29%为三阴型。而在BRCA2基因的健康携带者中，只有40%的携带者大于诊断的平均年龄。本研究在卵巢癌中观察到更多的异质性，但在患者的BRCA基因中，突变最多的功能域同样是BRCT和RAD51-BD。
结论：突变人群的特征可以为个性化随访提供数据。在本研究的人群中，健康携带者的年龄存在偏倚风险，因此需要更多的随访和更多中心的研究来验证本研究结果。
02
国际妇产科联盟（FIGO）分期为IIIC/IV期的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）女性患者的化疗反应评分（CRS）与胚系BRCA1/2基因（gBRCA）状态之间的相关性（摘要号：782P）[2]
新辅助化疗（NACT）后的CRS（CRS评分越高，术后复发风险越大）和gBRCA状态可预测晚期HGSOC女性患者的生存预后。本研究通过分析CRS和gBRCA之间的相关性，旨在了解廉价的CRS作为反映PARPi疗效指标的潜力。
本研究对一家三级转诊中心卵巢癌患者的gBRCA检测的数据展开分析，纳入了2017年9月1日至2022年12月31日期间接受了NACT和gBRCA检测的IIIC/IV期（FIGO分期）HGSOC女性患者。应用单因素和多因素Cox比例风险回归模型评估PFS、OS和临床因素之间的相关性。采用双比例Z检验（Two-ProportionsZTest）评估gBRCA之间的CRS评分分层（CRS1+2vsCRS3）的比例。
研究结果显示，共纳入536例符合条件的女性患者，平均年龄为66岁（范围36—89岁），其中139例（25.9%）为IVB期HGSOC。71%的患者接受了紫杉醇联合卡铂（q3w）治疗。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为14.4个月（95%CI：13.6—15.4个月），总生存期（OS）为38.0个月（95%CI：34.8—42.6个月）。所有患者的功能状态评分（PS）（0—1vs2—4）、肿瘤细胞减灭术（是vs否）和gBRCA状态[突变型（MT）vs野生型（WT）]都具有预测性（PFS）和预后性（OS）（所有P值均<0.05）。363例患者接受了延迟的初次手术（DPS）并进行了CRS评分。其中，90%的患者接受了3—4周期的NACT治疗，96%的患者实现了满意的肿瘤细胞减灭术（最大残留病灶的直径≤1cm）。在NACT-DPS组中，多因素分析显示，残留病灶（≤1cmvs>1cm）、CRS评分（3vs1+2）和gBRCA状态（MTvsWT）是预测PFS的因素（所有P值均≤0.02）。双比例Z检验结果显示，gBRCA2突变的患者比gBRCA1突变的患者更有可能出现CRS3vsCRS1+2（P=0.008）。
结论：在接受NACT-DPS治疗的IIIC/IV期（FIGO分期）HGSOC患者中，我们发现CRS3与gBRCA2（而非gBRCA1）相关，应在前瞻性研究中进一步评估将CRS评分作为PARPi疗效的预测指标的可行性。
03
英国卵巢癌患者在PARPi治疗后进行化疗的疗效（摘要号：800P）[3]
既往的回顾性研究结果显示，接受过PARPi维持治疗的BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌（备：初期手术联合以铂类为基础的化疗达到临床缓解，在停铂化疗后6个月以上的复发性卵巢癌称为铂敏感复发性卵巢癌）患者对后续化疗的疗效低于预期，本研究旨在分析真实世界中来自英国患者（包括BRCAWT型患者）的实际临床疗效究竟如何。
本研究对来自英国的10家研究中心于2018年1月1日至12月21日期间接受PARPi治疗（至少14天）后进行序贯化疗的卵巢癌患者进行回顾性数据分析。患者的疗效通过影像学检查、糖类抗原125（CA125）值或临床状态，疾病控制率（DCR）[定义为化疗后首次进行疗效评价获得的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）的病例占比，即没有发生疾病进展（PD）的患者比例]来进行评估。统计检验方法：通过乘积极限法（Kaplan-Meier）评估患者的OS和PFS，通过Fisher精确检验法（Fisher'sExactTest）评估患者的DCR和客观缓解率（ORR）。
结果显示，311例卵巢癌患者中有180例（58%）为III期，106例（34%）为IV期，其中64例（21%）携BRCA突变。PARPi的中位治疗时间为189天（范围14—1351天），包括奥拉帕利（47例，15%）、尼拉帕利（220例，71%）和rucaparib（44例，14%）。
在PARPi治疗后不同阶段使用含铂化疗（PBC）的患者比例分别为：首次治疗223例（72%），第二次治疗116例（37%），第三次治疗147例（47%），后期治疗48例（15%）。在PARPi治疗后接受首次化疗的患者中有234例患者的疗效可评估：使用PBC患者的ORR为28%，使用非铂化疗（NPC）患者的ORR为27%（两者差异不显著）；PBC的DCR为44%，NPC的DCR为33%（两者差异不显著）；PBC的中位PFS为5.8个月，NPC的中位PFS为5.4个月（两者差异不显著）。而在311例患者中，PBC的中位OS为17.4个月，NPC的中位OS为13.6个月[风险比（HR）0.56，P=0.001]。本研究的初步分析表明，患者使用PARPi的持续治疗时间、ORR和DCR在BRCA突变型和野生型之间均无明显差异。本研究的局限性包括：基于非试验性的回顾性随访。
结论：无论BRCA状态如何，英国卵巢癌患者在接受PARPi维持治疗后，其后续化疗的PFS、OS、ORR和DCR均相似。
参考文献：
[1]P.Torres-Mozas,F.GalvezMontosa,N.LuqueCaro,etal.DescriptiveanalysisofthelocationofpointmutationsinBRCAandtheriskofbreastorovariancancerdiagnosis.2023ESMOabstracts.153P
[2]D.Netto,X.Wang,B.Barnes,etal.Correlationbetweenchemotherapyresponsescore(CRS)andgermlineBRCA1/2(gBRCA)statusinwomendiagnosedwithFIGOstageIIIC/IVhigh-gradeserousovariancancer(HGSOC).2023ESMOabstracts.782P
[3]S.Howlett,A.M.Berner,K.Connolly,etal.ResponsetochemotherapyfollowingPARPinhibitioninUKovariancancer(OC)patients.2023ESMOabstracts.800P
审批编号 CN-124731 过期日期2024-11-15
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