科研合作｜伴有IDH2（R172M）突变具有双相型实性透明细胞和乳头状特征的侵袭性肾细胞癌
转自：安必平
肾细胞癌（RCC）从本质上来说是一种代谢相关的肿瘤。与三羧酸循环酶基因突变相关的RCC包括延胡索酸水合酶（FH）缺陷型和琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型RCC。最近，异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）的突变被认为可能是与癌代谢物诱导的RCC肿瘤发生相关的第三种三羧酸循环酶改变。
本文报道了第二例伴有IDH2（R127M）突变的RCC，该突变通过DNA靶向二代测序鉴定，并通过RT-PCR和Sanger测序进一步证实。该肿瘤表现出独特的双相形态，其特征表现为实性透明细胞和嗜酸性乳头状结构的混合构成。两种结构互相混杂，构成大小不等的结节状或镶嵌状结构。该病例显示侵袭性的组织学特征，包括肾周和肾窦脂肪组织浸润、高核分级、横纹肌样肿瘤细胞和局灶性肿瘤坏死。患者在诊断时存在局部淋巴结转移，术后3个月发生脑转移。该特殊病例为伴有IDH2突变的RCC的理解和认识提供了新的视角。
该文章于2024年1月3日发表在Pathology-ResearchandPractice杂志上，题目为Aggressiverenalcellcarcinomawithbiphasicpapillaryandsolidclearcell featuresharboringIDH2(R172M)mutation，由宁波市临床病理诊断中心赵明教授团队报道。
病例汇报
患者71岁，男性，因间歇性无痛肉眼血尿而入院就诊。CT显示位于右肾上极的轻度强化的不规则实性肿块。同时查见多发性腹膜淋巴结转移。影像学诊断为非透明细胞性RCC，患者行机器人辅助根治性肾切除术和腹膜后淋巴结清扫术。患者未接受术后辅助治疗，术后3个月发生脑转移。
病理和免疫表型特征
肾切除术标本显示位于肾皮质的边界不清、易碎的肿瘤，多灶性扩散至肾周和肾窦脂肪组织内。
肿瘤最大直径为4.5cm，切面呈灰白色。同侧肾上腺无明显异常。低倍镜下，肿瘤显示多结节生长，多灶性浸润到肾周和肾窦脂肪组织内。
结节大小不等，显示出双相型的乳头和实性结构混合的形态，含有薄的纤维血管结构。乳头被覆单层立方细胞，具有中等量的嗜酸性胞浆和均一的圆形核，伴有明显的核仁；而实性区域由大片多边形细胞组成，瘤细胞边界清楚，具有丰富的透明至轻度嗜酸性的胞浆，以及空泡状的富于染色质的细胞核。局灶可见横纹肌样细胞灶，局灶性可见肿瘤性坏死。切除的腹膜后淋巴结大部分是转移性肿瘤细胞，其在组织学上与原发的肾肿瘤相似。
肿瘤分期为pT3aN1（AJCC，2017年第8版）。免疫组化染色，肿瘤细胞PAX8和vimentin弥漫性阳性，Cam5.2和CD10局灶阳性。CK7,CAIX,GATA3,AMACR,TFE3,Melan-A,c-kit,andALK(D5F3)均是阴性。FH，SDHB和SMARCB1/INI-1均未缺失。
分子检测
由于双相形的透明细胞和乳头状结构以及细胞角蛋白表达减少，因此不能排除MITF相关性RCC。故行FISH检测TFE3和TFEB重排，均为阴性。随后进行基于DNA的靶向二代测序（NGS），结果显示IHD2基因（exon4：c.515G>T导致p.R172M，变异等位基因频率为13.52%），而VHL、FH、SDH、SMARCB1、SMARCA4、DNA错配修复基因均未发生突变。肿瘤突变负荷高，为7.89个突变/MB。通过逆转录聚合酶链反应和Sanger测序进一步验证了IDH2（R172M）的突变，引物如下：forward：5′-GCTGCAGTGGGACCACTATT-3′;反转：5′-GTGCCCAGGTCAGTGGAT-3′。
小结：
（1）RCC是一种在组织学和免疫表型以及生物学行为上具有高度异质性的肿瘤，不同RCC亚型具有明确的形态学特征和遗传学改变，不同的临床病程并对治疗表现出不同的反应。与RCC相关的基因突变，例如VHL、MET、BAP1、FLCN、TSC1/2、MITF、PTEN、SMARCB1、FH或SDHs，会失调肿瘤对氧、铁、营养或能量水平变化的反应。对这些不同亚型的RCC的遗传基础的认识增加了我们对RCC生物学的理解，从而可以开发靶向疗法，并认识到RCC是由代谢改变驱动的癌症。
（2）文献中先前报道的1例IDH2突变的RCC为一名42岁的男性，具有多灶性肾肿瘤，表现出一种独特的双相组织学形态，其中一种成分由小细胞组成，具有突出的细胞核，以弥漫性、腺体、肾小管样和囊性生长，组织学特征类似于1型乳头状RCC，另一部分显示具有丰富嗜酸性和透明细胞质的大细胞的实性区域。这些多灶性肿瘤都很小，并且扩散到整个肾脏，在随访时没有发现肿瘤复发或转移。遗传学分析表明，所有这些肿瘤都伴有IDH2基因的体细胞突变，从而产生已知的致病性功能获得性p.R172M改变，导致癌代谢物2-HG的产生增加。对该例的多灶性肾肿瘤的分析表明，肿瘤内2-HG水平和CpG岛甲基化表型显著升高，这是2-HG相关抑制DNA去甲基化酶Ten-Eleven易位家族的特征。
（3）本文的病例与文献报道的该例病例有很大重叠，但还是有一些不同之处。在组织学上，两例都表现出独特的双相形态，即透明细胞实性成分和嗜酸性乳头状成分的混合。在先前报道的病例中，这两种成分表现出逐渐的过渡，而在本文报道的病例中，它们混合在一起并形成大小不一的结节或镶嵌状结构。RCC中的双相型实性透明细胞和嗜酸性乳头状结构的混合形态可能与存在潜在的IDH2突变的分子改变有关。此外，本文报道的病例显示出侵袭性的临床病程；患者在诊断时即存在局部淋巴结转移，术后不久发生脑转移。不良结局与侵袭性组织学特征相匹配，如肾周和肾窦脂肪扩散、高核分级、横纹肌样瘤细胞和局灶性肿瘤坏死。认识到IDH2突变RCC的潜在侵袭性进程可能具有重要的临床病理和治疗意义。抑制IDH1和IDH2蛋白突变亚型的小分子可以将癌代谢物2-HG的存在恢复到生理水平，并且在一定程度上能够逆转一些表观遗传和细胞生物学后果。临床上，具有这些突变的患者可能受益于特定的IDH靶向治疗。
原文信息：ZhaoM,XiaY,WangW.AggressiverenalcellcarcinomawithbiphasicpapillaryandsolidclearcellfeaturesharboringIDH2(R172M)mutation.PatholResPract.2024Jan;253:155090.doi:10.1016/j.prp.2024.155090.Epub2024Jan3.PMID:38181579.