中科院团队揭示细胞“内卷”机制，能防止机体出现肿瘤或病变，为大脑皮层发育带来全新概念
来源：DeepTech深科技
小小细胞也会“内卷”，这是真的吗？是的，细胞也是分社会等级的，并且同样适用于“二八法则”，甚至高等细胞会“欺负”低等细胞。
日前，中科院遗传与发育生物学研究所吴青峰研究员和团队发现，高等级的干细胞会贡献更多的子代细胞，底层的细胞则是“苟延残喘”。这种激烈竞争甚至体现在：高等级细胞会剥夺大量的资源，甚至剥夺底层细胞的生存权利。
“在显微镜之下，细胞生存与毁灭的竞争景象非常生动，而且生死竞争往往在‘姐妹干细胞’之间发生，这不禁让人感叹‘本是同根生，相煎何太急’。”吴青峰说，
可以说，人体里的每个器官都是一个生态系统，从受精卵发育直到生命结束，“优胜劣汰”甚至“骨肉相残”的戏码每时每刻都在上演。
如果说每个器官都是一个国家，那么细胞们则是居住在不同国家的公民，大家各司其职、努力工作。
同时，细胞竞争背后的机制存在“保守进化”的特点，它独立于免疫系统，时刻监视着组织器官的发育和新陈代谢，从而防止机体出现肿瘤或病变。
研究中，他们通过使用最先进的遗传学方法、以及各种小鼠模型，证实神经干细胞之间存在“生死竞争”，并探索了干细胞竞争在大脑发育中发挥的潜在作用，借此为脑发育尤其是大脑皮层发育带来了全新概念，并揭示了一个新颖的发生机制。
在细胞竞争领域内，本次工作首次证明大脑神经干细胞之间存在生死竞争，借此揭示了关于这一现象的正负调控因子、时空属性和分子特征。课题组还发现：对于脑器官的大小来说，细胞竞争起着重要的调控作用。
吴青峰表示：“我们实验室既有基础型研究，也有药物筛选和药物开发等应用型研究。这项工作属于基础型研究，目前还处于概念性阶段，我们不敢说有多么广阔的应用前景，但也在积极思考中。”
他列举了两个潜在应用场景：
第一，通过深入分析“优胜者细胞”和“失败者细胞”的分子特征，有望通过设计一些药物来加速清除不健康的细胞，同时又能让亚健康细胞生存下去，从而营造一个适度竞争的宽容型发育环境，进而让生命体在出生时就能拥有健康的大脑；
第二，对于携带原癌基因突变的细胞来说，神经干细胞可以对其进行识别。而如果弄清楚背后的机制，就能以此为基础设计一些干预手段，借此加强大脑在发育期间的监察能力，从而让其告别对于母体免疫系统的依赖，进而降低儿童脑瘤的发病机率。
吴青峰表示：“我想说的是，通过对神经干细胞竞争的深入研究，希望有朝一日我们都能吃到真正让大脑高质量发育的‘脑白金’。”
细胞之间的“内卷之战”
放眼整个生物界：在宏观上，为了有限的生存资源，生命个体之间会发生激烈的竞争；在微观上，组成生命个体的细胞之间也存在竞争。
细胞竞争，最早由西班牙科学家金尼斯·莫拉塔（GinesMorata）在果蝇中发现。此后，在将近50年的研究中，学界主要以果蝇为研究对象，逐步揭示了细胞竞争的特性、机制、以及潜在的生理作用。
据了解，该领域的主流观点与“物竞天择、适者生存”的理念保持一致，即认为细胞竞争是一种自然选择机制，会对细胞进行优胜劣汰。
近几年，有研究发现在高等动物中也存在细胞竞争。但是，人们并不清楚是否在所有器官中都存在这种现象。
对于生命体来说，大脑是最复杂、最重要的器官。在大脑发育期间，神经干细胞之间是否存在竞争，更是从未被报道过。
在胚胎发育期，为了争夺有限的空间、能量以及营养因子，高速分裂的细胞很可能会发生激烈的“内卷之战”。
而且，此前的研究都间接地提示：在大脑发育期间，往往会产生过量的细胞。因此，吴青峰和团队推测：产生大脑的神经干细胞之间也存在激烈的竞争。
人体皮肤、肠道和血液细胞等组织器官会定时更新。不过，大脑中的神经元并不会分裂，成年期的神经干细胞数量也非常稀少。
这就意味着我们大脑中的绝大部分神经元，会伴随我们的生命周期存活70年、80年。随着人均寿命的延长，这个年限甚至会增加到90年或100年。
因此，在产生神经元的过程中，质量控制可能是非常关键的一环，而细胞竞争很可能会发挥质量控制的作用。
一方面，通过细胞竞争可以筛选出最优质的干细胞，以便产生最健康的子代神经元，从而促进细胞的长期生存；另一方面，细胞竞争可以清除那些携带原癌基因突变的干细胞，从而防止脑瘤的产生。
与此同时，本次研究也带来了这样一个提示，即细胞竞争机制依然存在一定的不足：
其一，它在动物中可能会清除掉许多原本可以活下来的干细胞，这在一定程度上会限制脑器官的大小；
其二，由于大脑中存在少量的“卷王”型干细胞，它们会产生大量的子代神经元。如果“卷王”干细胞携有特殊的基因突变，那么大部分子代神经元都会继承这些突变，从而增加个体罹患精神疾病、神经退行性疾病的风险。因此，要辩证地看待干细胞的竞争。
底层干细胞甚至会失去“繁衍机会”
吴青峰认为，一个好的科学问题不仅要具备创新性，更要具备前瞻性与实际意义。他说：“对于干细胞竞争我已经思考了许多年，在做博士后的时候就已经开始研究。但是，我一直很难弄清楚细胞竞争的生理作用，直到很久之后才开始慢慢有些眉目。”
而在本次课题立项之后，他和团队认为原癌基因或抑癌基因很可能参与了神经干细胞的竞争。做出假设以后，他们借鉴果蝇的研究方法，在小鼠中发展出了基因嵌合体诱导技术。
然后，他们利用双色嵌合标记的原理，开发了新的嵌合体标记和追踪系统，这样就可以在胚胎小鼠的大脑中，将基因嵌合体诱导出来。
据介绍，神经干细胞可以携带不同的基因型，并能表达红色、绿色或黄色荧光蛋白。其中，相邻的红色和绿色细胞因，来源于同一母细胞的分裂，因此它们互为“姐妹干细胞”。
经过短期和长期的谱系追踪之后，他们发现那些携带不同基因型、散发不同荧光色的神经干细胞，展示出不同的命运。有的干细胞发生明显的克隆性扩增，有的干细胞则走向凋亡甚至被临近的细胞吞噬。
随着分析的深入，他们鉴定出来两个可以驱动神经干细胞竞争的因子——Axin2和p53。
在嵌合体的环境中：Axin2缺失的干细胞会成为失败者细胞，因此会被被清除掉；而p53突变的干细胞则会发生显著的扩增，从而成为优胜者细胞。
此外，该团队还理清了Axin2和p53之间的因果调控关系，证明这是一个分子轴而非相互独立的。研究进行到这里，已经足以证实细胞之间存在竞争关系。
不过，这种细胞竞争现象也可能是人为因素造成的。要知道，在诱导出基因嵌合体以后，课题组才观察到了上述现象。
那么，天然的内源性细胞竞争是否存在？这个问题并不容易回答。为此，他们先是收集了1000多个小鼠大脑，来对神经干细胞进行短期和长期的克隆分析。
最终发现与自然界中的生物个体一样的是：神经干细胞群之中也存在“社会等级”。
具体来说，位于“金字塔”顶端的10%神经干细胞，最终会产生30%-40%的大脑神经元，位于“金字塔”底层的10%神经干细胞只能贡献1%-2%的神经元。
而那些早期就被清除掉的干细胞，则没有任何机会繁衍后代，即没有产生子代神经元的机会，因此也不会留在大脑中。
“这个发现很有意思，原来在细胞水平的生态环境中也存在‘二八法则’。于是我们再接再厉，又利用单细胞和群体细胞转录组测序技术，收集了与细胞表型、细胞基因型和细胞转录组型耦联的三个数据集，通过生物信息学分析鉴定了细胞竞争的分子特征，并开发出一套失败者特征评分系统。在该评分系统中，分数越高、干细胞的竞争能力越弱。”吴青峰说。
基于这个方法体系，他们发现每个神经干细胞的评分高低与Axin2水平呈负相关，而与p53信号通路、压力相应通路、蛋白折叠通路的激活水平呈正相关。
这些数据让吴青峰非常激动，并且与基因嵌合体得到的研究结果也是高度吻合的。也就是说，这些结果均证明：内源性神经干细胞竞争是百分百存在的，并且依赖于竞争调控子的基因表达水平。
最后，他们通过调整竞争调控子的表达水平来干预细胞竞争，从而得以探究神经干细胞竞争对于大脑发育的生理作用。
发现新机制固然是件好事，不过任何事物都有两面性，而此次发现的进化现象也并非绝对完美。如果细胞竞争没有那么“卷”，那么对于个体发育和器官发育可能会更有利。
那么，优胜者细胞和失败者细胞之间，到底是如何相互识别、并启动清除机制的？这将是他们的下一个课题。
另一方面，他们还想继续探究：削弱干细胞竞争所导致的脑器官变大，到底会对小鼠行为产生哪些深远影响。
针对这一问题，他们将结合行为学与神经元电活性操纵等技术开展研究。
长期来看，课题组还要继续摸索细胞竞争的生理作用。正如吴青峰所言：“神经干细胞竞争的研究才刚刚起步，希望神经发育领域的同行们一起努力，揭示更多的调控因子、分子机制、生理意义。相信细胞竞争的研究会为探索脑肿瘤、脑发育疾病和神经元脆弱性的起源提供新的视角。”
1.Sun,X.L.,Chen,Z.H.,Guo,X.,Wang,J.,Ge,M.,Wong,S.Z.H.,...&Wu,Q.F.(2023).StemcellcompetitiondrivenbytheAxin2-p53axiscontrolsbrainsizeduringmurinedevelopment.DevelopmentalCell, 58(9),744-759.
