医药前沿│nature子刊：HDAC2 和 SMAD3-SKI 特异性相互作用对 BTSC 关键功能特征的影响
转自：百诚医药
近期，加拿大卡尔加里大学的研究团队发表“EpigeneticandmolecularcoordinationbetweenHDAC2andSMAD3-SKIregulatesessentialbraintumourstemcellcharacteristics”，阐述了特定组蛋白脱乙酰酶在维持胶质母细胞瘤(GBM)脑肿瘤干细胞(BTSC)亚群关键自我更新和生长特征中的相关作用。
背景
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是一种具有沉默基因表达功能的表观遗传调节因子，在胶质母细胞瘤(GBM)在内的癌症干细胞功能中发挥重要作用。HDAC在正常干细胞或引发的祖细胞环境中调节多种表观遗传过程，类似的过程也在癌症中发挥着作用，并且已有相关报道描述了泛HDAC抑制剂对GBM和其他癌症的潜在治疗益处。然而，泛HDAC抑制剂缺乏特异性，会导致大量副作用和毒性。因此，仍然需要鉴定和验证不同疾病背景下最相关的HDAC酶，进而开发特定的HDAC抑制剂。
最近，有报道称，敲低HDAC1可诱导p53依赖性细胞死亡，进而影响神经胶质瘤干细胞表型。在这里，研究人员验证了不同的HDAC是否与其疾病特异性关键分子调节因子合作，在具有不同遗传和分子背景的BTSC中具有独特的表观遗传调控。
HDAC2的多效性作用
实验中，研究人员采用一组患者来源的GBMBTSC来研究特定HDAC的功能相关性，反映了其原发性亲代肿瘤的分子和遗传异质性。利用药理抑制和遗传功能丧失和获得的方法，研究人员将HDAC2确定为最相关的组蛋白脱乙酰酶，HDAC2既可以独立地发挥作用，也可以与其他转录调节因子一起发挥作用，维持BTSC的干性、生长、细胞命运相关和致瘤特征。
HDAC2介导的转录活性和SMAD3-SKI蛋白表达的表观遗传调节
研究表明，HDAC2可调节染色质修饰，从而影响SMAD3和SOX2的表达，对于BTSC的自我更新和生长至关重要。此外，HDAC2与特定的TGF-β通路蛋白SMAD3-SKI特异性相互作用，可调节促进细胞周期进展的机制，同时抑制BTSC中与细胞命运相关的基因表达。因此，抑制HDAC2活性和破坏HDAC2-SMAD3-SKI轴调节的协调机制是针对BTSC的有前途的治疗方法。
百诚医药项目经验:肿瘤类