前沿 | 精确“赐死”癌细胞，科学家开发细胞选择性铁死亡诱导策略
转自：药明康德
铁死亡（ferroptosis）是近年来新发现的一种调节性细胞死亡，指的是在铁离子和脂氧合酶（lipoxygenase）的作用下，细胞膜上的不饱和脂肪酸会发生脂质过氧化，从而导致细胞死亡。诱导癌细胞进入铁死亡程序从而将其清除，正成为新兴的肿瘤治疗策略。
在刚刚发表于《科学-转化医学》（ScienceTranslationalMedicine）的一项新研究中，美国西南医学中心的RuiKang和DaolinTang博士领衔的团队，合作发现了一种小分子化合物N6F11，可以有选择性地诱导癌细胞中的铁死亡，而不会触发免疫细胞中的铁死亡。
与其他的调节性细胞死亡一样，为了保证细胞正常功能，铁死亡也受到了严格控制。GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）被认为是铁死亡的主要抑制蛋白，通过使用还原型GSH（谷胱甘肽）作为底物，将脂质双层中的氢过氧化物还原为无害的醇。在铁死亡过程中，GPX4通常会伴随失活。而激活胱氨酸转运蛋白SLC7A11（溶质载体家族7成员11）则有助于细胞内GSH的产生，从而维持GPX4的活性。
基于这些关键途径，癌症临床前研究中，最广泛使用的铁死亡诱导剂包括了GPX4抑制剂（例如RSL3）和SLC7A11抑制剂（例如erastin）。
然而，这些抑制剂也会误伤免疫细胞，触发树突状细胞、T细胞和中性粒细胞的铁死亡，从而抑制抗肿瘤免疫反应。因此，开发针对癌细胞特异性的铁死亡诱导剂对于克服可能导致免疫细胞死亡的副作用，并提高治疗效果至关重要。
在新研究中，科学家们通过In-CellWestern（ICW）结合无偏倚药物筛选方法鉴定出的化合物N6F11是一种新的铁死亡诱导剂，能引发GPX4的泛素化降解。
引人注目的是，N6F11必须与泛素化E3连接酶TRIM25的特定结构域相结合才能引发GPX4的泛素化降解。由于TRIM25主要表达在肿瘤细胞中，而不是免疫细胞，因此这种小分子药物可以选择性地在肿瘤细胞中引起GPX4蛋白降解，启动T细胞介导的抗肿瘤免疫，同时不会引起免疫细胞的铁死亡。
研究人员还在动物模型上评估了N6F11在肿瘤免疫治疗方面的有效性和安全性。作者构建了一批由KRAS和TP53突变驱动的晚期胰腺癌模型小鼠，这类癌症以治疗难、致死性高而闻名。相比传统的铁死亡诱导剂IKE，用N6F11治疗可有效结合免疫疗法的优势，辅助靶向CD274/PD-L1的免疫检查点阻断剂，增强抗肿瘤免疫反应，延长小鼠生存的时间。研究作者在论文中指出，这种联合用药的方法值得进一步开展临床前评估。
论文的共同第一作者包括李静泊（中南大学湘雅三医院）和柳娇（广州医科大学附属第三医院）。
参考资料：
[1]Li,J.,J.Liu,Z.Zhou,R.Wu,X.Chen,C.Yu,B.R.Stockwell,G.Kroemer,R.Kang,andD.Tang.2023.TumorspecificGPX4degradationenhancesferroptosis-initiatedantitumorimmuneresponseinmousemodelsofpancreaticcancer.ScienceTranslationalMedicine:10.1126/scitranslmed.adg3049.