恒瑞PD-1出海新里程碑！“双艾”方案在美申报上市，与阿帕替尼携手开启国际肝癌一线治疗新格局
转自：药渡
2023年5月17日，恒瑞医药合作伙伴ElevarTherapeutics（简称“Elevar”）宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了新药申请（NDA），将卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）与阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）联用，一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）患者。
早在2023年1月，该联合疗法即“双艾”方案，已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于晚期肝细胞癌的一线治疗。这是中国首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合，为中国肝癌患者增添了一线治疗选择。
本次上市申请主要是基于III期CARES310研究结果。
关于CARES310研究
CARES-310研究一项随机对照、开放性、国际多中心3期临床研究，评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性。该研究由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，在全球13个国家和地区的95家中心进行。
结果显示：瑞利珠单抗+阿帕替尼vs.索拉非尼的中位OS分别为22.1、15.2个月，HR为0.62[95%CI0.49-0.80]，单侧p值<0.0001。
此外，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼vs.索拉非尼的中位PFS为5.6个月vs.3.7个月，HR为0.52[95%CI0.41-0.65]，单侧p值<0.0001。
经确认的双艾方案的mTTR仅为1.9个月，ORR为25.4%（RECISTv1.1）和33.1%（mRECIST），靶病灶缩小率高达72.8%，PD率为16.2%，中位DOR为14.8个月（RECISTv1.1）和12.1个月（mRECIST）。
CARES-310研究是迄今首个，且唯一达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双终点的免疫检查点抑制剂联合小分子TKI药物，一线治疗晚期HCC的全球Ⅲ期研究，有望开启肝癌一线治疗新格局。
关于卡瑞利珠单抗
卡瑞利珠单抗（SHR-1210）是恒瑞医药研发的人源化单克隆抗体，作为PD-1阻断剂，能结合T细胞表面的PD-1分子，并解除PD-1通路对T细胞的抑制作用。该药最早于2019年5月获NMPA批准上市，用于治疗：
1.本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。
2.本品用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。
3.本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。
4.本品用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。
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卡瑞利珠单抗之“国际化”
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当今，肿瘤免疫治疗已进入3.0时代，即精确、联合、多样化。免疫治疗如何与现有的常规治疗手段（化疗、放疗、手术）相结合，免疫与分子靶向药物相结合，不同的免疫治疗药物相结合，从而达到“1+1≥2”的效果，已经成为关注的焦点。
国内外学者和多家制药企业，都在积极探索PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的方案，希望能够取得更好的治疗效果。恒瑞医药也在利用自身产品和管线丰富的优势，开展了多项卡瑞利珠单抗联合化疗、以及联合抗血管生成靶向新药阿帕替尼的临床研究，取得了显著的进展。
据GLOBOCAN2020统计数据，2020年全球肝癌新发病例90.6万。中国约42.3万例，占全球肝癌新发病例46.7%。目前我国肝癌5年生存率仅为12.1%。肝细胞癌（HCC）是最常见恶性肿瘤之一，占原发性肝癌85%~90%，而且发病率呈上升趋势。
肝癌术后复发率高，全球尚无公认标准治疗方案。约30%的HCC诊断时为早期，而对于肝功能良好的早期HCC，手术切除是首选治疗方案。但手术治疗后，5年复发率达50%~70%，2年复发率高达70%。与无复发和晚期复发（>2年）的患者相比，早期复发（≤2年）的患者OS及复发后生存期（PRS）显著更差。因此降低术后复发率是提高HCC整体疗效的关键。
目前NCCN指南（2022v1）、CSCO指南（2022）等国内外指南均无肝癌术后辅助标准治疗方案推荐。免疫治疗在晚期HCC中的疗效已被证实，而针对免疫治疗在HCC术后辅助治疗中发挥作用的相关研究仍在探索阶段。在中国，医生使用的术后辅助治疗比例最高的是靶向单药治疗，其次是TACE和多手段联合治疗。在使用多手段联合治疗的医生中，靶向药物联合免疫治疗最常被使用。
“双艾”方案是中国原研创新药的强强联手，为中国乃至全球肝癌患者带来了更多获益的新方案。卡瑞利珠单抗作为一种具有较强抗肿瘤活性与良好安全性和耐受性的独特PD-1单抗，阿帕替尼则是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤血管生成。在经过了充分的联合机制探索和联合剂量探索，确定了以低剂量250mg阿帕替尼为起始剂量联合卡瑞利珠单抗治疗HCC可发挥协同增效的抗肿瘤作用，实现“1+1＞2”的治疗效果。
期待早日听到“双艾”方案在国际获批的好消息！