下周二 17:00！中国医学科学院肿瘤医院 × 医药魔方，邀您一起复盘这场与众不同的ODAC
转自：医药魔方Plus
2023年10月5日下午3点左右（美国东部时间），FDAODAC（肿瘤药物咨询委员会）专家组以2票赞同，10票反对的结果，认为sotorasib的III期确证性试验CodeBreaK200的主要研究终点（盲态独立中心评估[BICR]的无进展生存期[PFS]）无法被可靠地解释。与大多数ODAC会议关注研究结果的获益-风险评价不同，此次会议集中于临床试验设计和实施过程中的系统性偏倚问题。
前情回顾
针对此次ODAC，医药魔方DeepMed数据库联合中国医学科学院肿瘤医院GCP中心，将于10月17日（星期二）举办主题为《ODAC复盘：KRAS突变晚期NSCLC新药研发格局及循证盘点》的线上直播分享。届时，和黄慧瑶副研究员将和大家一起探讨此次ODAC会议中提出的重要问题。欢迎扫描下方海报二维码，预约观看，并可获得资料大礼包（含直播幻灯，ODAC会议官方背景材料，ODAC会议现场幻灯）。
·背景简要回顾
2021年5月，sotorasib基于一项单臂、多中心、I/II期CodeBreak100研究（NCT03600883）获得FDA加速批准（AA）用于既往至少接受一次全身治疗的KRASG12C突变非小细胞肺癌患者。中位随访15.3个月，在124名可评估疗效的患者中，ORR为37.1%，中位DOR为11.1个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。
作为验证sotorasib临床获益的上市后要求（PostmarketingRequirement）的一部分，申办方开展了一项开放标签、随机、多中心、III期CodeBreaK200研究（NCT04303780），既往接受过含铂化疗以及PD-1或PD-L1抑制剂后进展的患者，随机1:1接受sotorasib或多西他赛，主要终点为ITT人群BICR评估的PFS。研究共纳入345例患者，中位随访17.7个月，sotorasib组和多西他赛组中位PFS分别为5.6月和4.5月（HR=0.66，95%CI0.51-0.86，P=0.0017），达到了主要终点，但关键次要终点OS没有显著差异（10.6vs11.3月，HR=1.01，95%CI0.77-1.33，P=0.53）。2023年2月，基于CodeBreaK200，申办方向FDA递交sotorasib的补充新药申请（sNDA214665s005）。
·来自FDA的灵魂拷问
IsCodeBreaK200anadequateandwell-controlledtrial?
认为CodeBreaK200存在以下问题：
1）多西他赛组的早期脱落率较高且可能发生随机化丢失，未采取适当的措施将患者分配至治疗组的偏倚降至最低，以确保组间可比性。
2）对于研究者和BICR之间进展评估不一致，未采取充分的措施或未充分遵循以尽量减少研究者的偏倚。在这项开放标签试验中，来自其他研究的新数据和患者认为可能次优的对照组可能会提高患者和研究者对sotorasib的认识，并希望获得sotorasib。
3）可能违反影像学评估章程，且证实疾病进展(confirmationofprogression，COP)间接用于稽查某些BICR评估，导致多组BICR读片，表明没有定义明确和可靠的方法来评估缓解。
4）研究实施中的问题、高删失率、撤回知情同意的患者失访和潜在的随机化损失可能导致无法充分分析CodeBreaK200的结果，以评估sotorasib相比多西他赛的疗效以及作用幅度。
·申办方的回复
TheresultsofCodeBreaK200arerobustandwithstandawidevarietyofsensitivityanalysestoaccountforpotentialsourcesofbias.
对于FDA提出的几点问题，申办方解释PFS主要分析数据集中潜在的偏倚来源，对PFS进行了进一步敏感性分析，具体陈述了：1、减少潜在偏倚的研究设计和措施；2、多西他赛组的早期脱落；3、BICR评估的PFS和影像学供应商；4、基于转向新的抗肿瘤治疗的信息删失；5、Codebreak200研究与其他研究结果一致性。最后表示，与多西他赛相比，Sotorasib组的PFS获益趋势是一致的，验证了主要终点的稳健性。
最终ODAC专家委员会的12名专家，以2票赞同，10票反对的结果，认为CodeBreaK200的主要研究终点无法被可靠地解释。
投票反对的专家认同没有人期望完美的RCT研究，但希望较大的获益可以承受少量问题带来的不确定性，而CodeBreaK200研究中一系列问题使得较小的PFS获益变得模糊不清。正如委员会主席美国国家癌症研究所RaviA.Madan教授所言，数据的真实性开始于研究方案制定的日期。特别的，在会议最后，FDA官员再次重申不会立即撤销确证性研究失败的药物，而会基于整体结果和目前的治疗现状做出决定。
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