抗耐药结核战役（下）：战争从未熄火，硝烟下的舒达吡啶或带来希望
转自：药渡
撰文：Y.y 编辑：安非他命
目前，全球结核病疫情仍然不容乐观，你以为可怕的仅仅是结核病本身吗？Notonlythat！耐药结核病更加可怕！在药渡之前的文章中盘点过抗耐药结核的药物研发进程，文章传送门：抗耐药结核战役（上）：从德拉马尼、贝达喹啉、Pretomanid到我国首个自主研发的舒达吡啶。
根据世界卫生组织（WHO）发布的《2022年全球结核病报告》，2021年估计有1060万人患结核病，患病人数比2020年增加4.5%，共有160万人死于结核病（包括18.7万艾滋病毒阳性者）。2020年至2021年，耐药结核病负担增加了3%，2021年有45万例耐利福平结核病新病例。
更详细的数据显示，耐多药/利福平耐药结核病的估计发病患者数在增加，并且对于耐多药/利福平耐药结核病的治疗患者数在下降：
所以说结核病尤其是耐药结核病仍然是严重危害人类健康的主要传染病之一，是全球关注的重大公共卫生和社会问题。我国结核病疫情现状仍然十分严峻，结核病及耐药结核病患者人数在全球均居第二位，是全球30个结核病高负担国家之一，同时也是全球30个耐多药/利福平耐药结核病高负担国家之一。
目前，针对耐药结核病已经有3个抗结核新药：贝达喹啉、德拉马尼和PA824先后上市。贝达喹啉（Bedaquiline，Bdq）是一种被推荐用于耐药结核病治疗的新型抗生素，它可通过抑制ATP合成来靶向结核分枝杆菌。2019年，WHO将贝达喹啉列为耐多药结核（MDR-PTB）标准治疗方案的核心药物。
结核病特别是耐药结核病发病率多年来虽有所下降，但离世界卫生组织提出的到2035年终止结核病流行的行动目标还有差距。为了加快我国抗结核病药物的研发，提高我国结核病疫情的控制能力和水平，我国自主研发的1.1类创新药舒达吡啶，目前已完成了临床前开发及临床II期研究。
早在2020年12月，舒达吡啶（WX-081）就完成了临床前开发及临床I期研究，结果显示对健康受试者有较好的安全耐受性，呈现出优良的药代动力学特征。II期临床试验旨在探索舒达吡啶（WX-081）对肺结核患者的早期杀菌活性（EBA）、安全性和初步有效性，并为进一步临床试验提供足够的证据和依据。
舒达吡啶（WX-081）是一种新的抗结核候选药物，它在Bdq的结构基础上进行了优化。基于动物模型的体外和体内试验的研究表明，与Bdq相比，WX-081对结核病呈现出相当的疗效，但具有较低的心脏毒性和更有利的药代动力学特性。因此，WX-081被认为是一种很有前途的抗结核候选药物，目前正在中国进行II期临床试验研究。
为了更好地了解WX-081对NTM（非结核分枝杆菌）的抗菌活性，北京胸科医院国家结核病临床实验室初乃惠和黄海荣团队对最常见的几种NTM临床分离株进行了体外抑制和细胞内杀菌活性的评估，并分析了其细胞毒性。旨在阐明WX-081对临床常见的NTM分离菌株的抗菌性，评估其用于NTM病治疗的潜力。
通过最低抑菌浓度（MIC）实验、野生型界值（ECOFF值）的确定、最大杀菌浓度（MBC）值的确定、细胞毒性试验等方法进行研究：
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Bdq和WX-081对50株标准株的MIC值见表1、2：
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Bdq和WX-081抑制不同NTM临床分离株生长的MIC分布和流行病学临界值
4种最常见的NTM菌种对Bdq和WX-081的MIC分布如下图所示：
临床分离株对Bdq和WX-081的敏感性与标准菌株一致，即对绝大多数慢生长分枝杆菌（slowlygrowingmycobacterium，SGM）分离株均具有较强的抑菌活性。对脓肿分枝杆菌也有类似的活性，但其MIC值相对高于SGM。
Bdq和WX-081对堪萨斯分枝杆菌和胞内分枝杆菌的抑菌活性最强，流行病学临界值（ECOFF）为0.0156μg/ml，MIC50为0.0078μg/ml，MIC90为0.0156μg/ml。对于这两个菌种，本研究中使用的大多数菌株的MIC值低于0.008μg/ml。
Bdq和WX-081对鸟分枝杆菌的活性弱于胞内分枝杆菌，ECOFF分别为0.0625μg/ml和0.125μg/ml。WX-081对鸟分枝杆菌的抑制能力略弱于Bdq。Bdq和WX-081对鸟分枝杆菌的MIC50和MIC90，分别为0.03125μg/ml和0.0625μg/ml、0.0625μg/ml和0.125μg/ml。Bdq和WX-081对脓肿分枝杆菌具有良好的抑制活性，MIC50分别为0.125μg/ml和0.25μg/ml。Bdq和WX-081对脓肿分枝杆菌的MIC90分别为0.25μg/ml和0.5μg/ml。Bdq和WX-081对脓肿分枝杆菌的ECOFF分别为0.25μg/ml和0.5μg/ml。
无论是快生长分枝杆菌（rapidlygrowingmycobacterium，RGM）还是SGM，Bdq和WX-081对其的MIC值均具有较强相关性（图2）。其中，Bdq和WX-081对脓肿分枝杆菌的MIC值相关性良好（Spearman’sq=0.722，P=0.0000），对堪萨斯的MIC也存在显著相关性（Spearman’sq=1.000，P=0.0000），对鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌的MIC值之间相关性也很强（Spearman’sq=0.967，P=0.0000；Spearman’sq=0.784，P=0.0000）。
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最低杀菌浓度的测定
WX-081和Bdq对5株NTM标准菌株的最低杀菌浓度（MBC）均＞32×MIC。WX-081或Bdq与5株参考菌株的MBC/MIC比值远高于4，表明两种药物对脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌、胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌均具有抑菌活性（表3）。
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Bdq和WX-081对THP-1细胞的细胞毒性
药物孵育24h后，16μg/ml时人单核细胞白血病细胞系（THP-1细胞）活力＞75%，8μg/ml时THP-1细胞活力超过90%，4μg/ml时浓度达100%。16μg/ml药物孵育48h时，细胞活力下降至75%以下，8μg/ml药物孵育48h时，细胞活力达到75%以上。然而，与药物孵育48h后，仅在1μg/ml时细胞活力达到100%。虽然WX-081的细胞活力低于Bdq，但Bdq与WX-081之间的差异无统计学意义（图3）。
综上结论表明：WX-081对不同NTM具有较强的抗菌活性，细胞毒性低，因此可能被认为是一种有应用潜力的NTM病治疗候选药物。
前景与展望
2022年4月18日下午，舒达吡啶片临床III期研究正式启动，研究题目“口服舒达吡啶（WX-081）片治疗利福平耐药的肺结核患者有效性和安全性的多中心、随机、开放、阳性药物对照的III期临床研究（方案编号：JYP0081M301）”也已正式启动。期望未来可以为结核病患者特别是耐药结核病患者寻求更好的治疗方法和解决方案，提高患者生活质量，减轻患者负担，为中国乃至世界结核病防治工作贡献力量。
参考文献：
[1]WorldHealthOrganization.Globaltuberculosisreport2020.Geneva:WorldHealthOrganization，2021.
[2]WorldHealthOrganization.WHOconsolidatedguidelinesondrug-resistanttuberculosistreatment.Geneva:WorldHealthOrganization，2019.
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[4]OlayanjuO，LimberisJ,EsmailA,etal.Long-termbedaquilinerelatedtreatmentoutcomesinpatientswithextensivelydrug-resistanttuberculosisfromSouthAfrica.EurRespirJ，2018，51(5):1800544.doi:10.1183/1399300.00544-2018.
[5]快报|舒达吡啶（WX-081）对非结核分枝杆菌临床分离株的体外抗菌活性|活性|分布|分枝杆菌|临床|药物|-健康界(cn-healthcare.com)