专家说· H药 | 胡成平教授：免疫治疗时代斯鲁利单抗脱颖而出，上市一周年惠及超万例小细胞肺癌患者
转自：复星医药
2023年4月15-21日为第29届全国肿瘤防治宣传周，此届宣传周主题为“癌症防治、全面行动——全人群、全周期、全社会”。以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗是癌症治疗发展史上的里程碑发现，为很多恶性肿瘤提供了新的治疗选择，已广泛应用于肺癌、消化道肿瘤等肿瘤的治疗[1-3]。
近期，恰逢H药汉斯状®（斯鲁利单抗）中国上市一周年。凭借优异的产品品质和临床疗效，H药上市一年来为众多肿瘤患者带来生存获益，累计惠及逾2万名中国患者。值此之际，域内多位专家大咖寄语H药上市一周年，分享H药临床实践表现及用药体会，畅谈免疫治疗的未来发展。
2022年3月，复宏汉霖自主研发的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤经治患者。此后，斯鲁利单抗佳绩频传，先后斩获“与卡铂和白蛋白紫杉醇联合用于一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）”、“与依托泊苷和卡铂联合用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）”的适应症。目前，斯鲁利单抗已为众多肿瘤患者带来长生存获益，上市一周年，已惠及超过万例小细胞肺癌（SCLC）患者。
专家简介
胡成平 教授
中南大学湘雅医院首席专家
一级主任医师、首届湘雅名医、博士/后导师
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科教授
国务院特殊津贴（GWYTSJT）专家
中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任
湖南省呼吸疾病质量控制中心主任
中华医学会呼吸病学分会常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
全国三八红旗手、中国医师奖、中国呼吸医师奖获得者
曾任湖南省医学会呼吸分会主任
曾任湖南省医师协会呼吸医师分会会长
曾任湖南省抗癌协会肺癌专业委员会主委
肿瘤免疫治疗时代
我们于挑战中砥砺前行
Q1：多种肿瘤的治疗已迈入免疫治疗时代，在提高患者生存获益的同时，您认为这对于临床的管理提出了哪些新的挑战？
胡成平教授：目前，多种肿瘤的治疗已迈入免疫治疗时代。在实体瘤患者从免疫治疗广泛受益的今天，如何做好患者管理是每一位肿瘤科医生需要关注的问题，主要包括以下几个方面。
第一，免疫治疗标志物的探索及规范化检测。免疫治疗药物的使用与相关标志物如PD-1/PD-L1的表达有着重要的关系，除此之外其他标志物如肿瘤突变负荷（TMB）、MSI的表达对免疫治疗的应答情况也有一定的预判作用，因此可能需要多个标志物联合检测，并动态跟进。
第二，评估免疫治疗药物的疗效，这是临床医生要考虑的最关键的问题。大型Ⅲ期注册临床研究的结果是我们非常关注的，以ES-SCLC为例，ASTRUM-005研究以突破性的15.8个月的中位总生存期（OS）刷新ES-SCLC生存新高度，从循证角度验证了其有效性，为真实临床应用提供了信心。除试验数据外，临床中还可通过影像学评估、临床评估、血清学评估和病理学评估等共同进行判断。
第三，免疫治疗的不良反应管理。过去我们更多面临的是化疗和靶向药物的不良反应，在免疫治疗时代，我们逐步关注免疫治疗的不良反应问题，其常见于皮肤、胃肠道等，严重者出现神经系统病变或心肌炎。但大部分免疫治疗药物安全性可控。如何更好地监测不良反应的发生并保证其安全用药仍有较多的工作需要开展。
斯鲁利单抗刷新ES-SCLC生存纪录
强效、安全、可及成为患者优选用药
Q2：聚焦SCLC，目前国内已有多款PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，您认为临床医生在用药时应如何优化选择？哪些是需要重点考量的因素？
胡成平教授：临床医生在用药时如何优化选择是一个很关键的问题，尤其对SCLC患者，恶性程度高，治疗窗口期短。从全程管理角度来说，首先需要考虑药物的疗效，其次是安全性和可及性。
IMpower133开启了ES-SCLC免疫治疗时代，CASPIAN研究和CAPSTONE-1研究验证了PD-L1抑制剂的疗效，然而PD-L1抑制剂联合化疗的中位OS较单纯化疗总体仅提升2~2.5个月，对于患者想要达到的长生存，还是远远不够的。ASTRUM-005研究布局全球，以突破性的疗效数据获得国内外权威学术界的广泛认可。结果显示，在总人群中，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS长达15.8个月，较对照组延长4.7个月，是目前免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的全球、多中心注册临床研究中最长的。此外，斯鲁利单抗联合化疗在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）及缓解持续时间（DoR）方面均有显著获益。
安全性方面，斯鲁利单抗的抗药物抗体（ADA）产生率为2.8%，与帕博利珠单抗的1.7%相近，低于其他同类PD-1抑制剂，较低的免疫原性使斯鲁利单抗可以降低过敏反应甚至细胞因子释放综合征等不良事件发生率。ASTRUM-005研究显示，治疗期间不良事件（TEAEs）总体发生率、≥3级TEAEs发生率较对照组均未见显著增加。
此外，斯鲁利单抗作为复宏汉霖自主研发的PD-1抑制剂，价格为进口PD-L1抑制剂的一半，两年治疗费用仅六万多，大部分患者是用得起的，较大程度上减轻了患者及其家庭的经济负担。
伴随着斯鲁利单抗联合化疗获批ES-SCLC一线治疗适应症，这款出色的创新型PD-1抑制剂真正成为广大ES-SCLC患者触手可及的治疗优选，期待未来临床工作中有更多患者从中获益。
实践出真知，斯鲁利单抗获真实世界力证
疗效与安全性兼优，表现出色
Q3：多款获批治疗ES-SCLC的免疫药物中，斯鲁利单抗凭借ASTRUM-005研究，刷新了ES-SCLC生存获益记录。请结合您的诊疗体会，谈谈斯鲁利单抗在真实世界中的疗效和安全性。
胡成平教授：ASTRUM-005最新研究数据中，斯鲁利单抗联合依托泊苷+顺铂（EP）治疗ES-SCLC的数据显示，中位OS为15.8个月，死亡风险降低38%；中位PFS为5.8个月，对照组4.3个月，疾病进展或死亡风险降低53%。亚裔人群组的中位PFS突破半年，达6.1个月，对照组4.3个月；经独立放射学审查委员会（IRRC）评估确认的ORR为68.9%，对照组58.7%。中位DoR为6.5个月，对照组4.2个月。ASTRUM-005研究的数据，整体非常不错。
回归到临床，我们中心大约有30例ES-SCLC患者使用了斯鲁利单抗，完全缓解率（CRR）达20%，部分缓解率（PRR）达70%，疗效显著。目前，最早入组的患者已随访超过半年，ASTRUM-005研究亚裔人群中位PFS超过半年，这与我们在真实世界中观察到的数据基本一致。
令我们感触颇深的是斯鲁利单抗的安全性。30多例患者未发生不可控或令临床医生棘手的不良反应问题，治疗期间常见不良反应为皮疹、甲减、甲亢等，且程度较轻。基于真实用药体会，我们认为斯鲁利单抗联合EP方案一线治疗ES-SCLC，无论是从疗效还是安全性方面均表现出色。
期待更多适应症获批
更广泛人群从中获益
Q4：斯鲁利单抗于2022年3月上市至今，已惠及万例以上小肺患者。值此斯鲁利单抗上市一周年之际，您对其未来的临床应用前景有怎样的期待？
胡成平教授：斯鲁利单抗上市一年以来，硕果累累。SCLC领域，ASTRUM-005研究取得了优异成绩，同步正在积极申请出海欧美，斯鲁利单抗治疗SCLC已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟委员会（EC）的孤儿药资格认定；在美国开展的注册临床研究，头对头对比阿替利珠单抗一线治疗ES-SCLC已经开始入组患者；近期其联合化疗一线治疗ES-SCLC的上市许可申请（MAA）获欧洲药品监督管理局（EMA）受理，有望造福全球更多肺癌患者。同时，斯鲁利单抗在非鳞状非小细胞肺癌和局限期小细胞肺癌的探索也步履不停，期待更多适应症获批。
随着真实世界临床中越来越多的患者应用斯鲁利单抗，其在实体瘤中的使用优势和特点、适用人群将进一步明确，临床用药将进一步规范化和明确化。
祝贺斯鲁利单抗上市一周年并且成为全球首个获批广泛期小细胞肺癌适应症的PD-1抑制剂，期待未来持续造福更多肺癌患者！
转载声明：本文内容经授权转载自中国医学论坛报今日肿瘤，内容有调整。
【参考文献】
[1]Cheng,Y.etal.Effectoffirst-Lineserplulimabvsplaceboaddedtochemotherapyonsurvivalinpatientswithextensive-stagesmallcelllungcancer:theASTRUM-005randomizedclinicaltrial.JAMA328,1223–1232(2022).
[2]ImmunotherapyforNon-SmallCellLungCancer.AmericanCancerSociety.https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/treating-non-small-cell/immunotherapy.html
[3]Ohaegbulam,K.C.,etal.HumancancerimmunotherapywithantibodiestothePD-1andPD-L1pathway.TrendsinMolecularMedicine21.1(2015):24-33.