口服“减肥针”要来了？司美格鲁肽50mg片剂III期研究成功，但生物利用度仍较低
每经记者陈星 每经编辑张海妮
5月22日，诺和诺德公布司美格鲁肽50mg片剂的减重IIIa期OASIS1研究数据。
结果显示，从试验药物角度（所有患者均坚持接受司美格鲁肽50mg片剂治疗）评估时：患者的平均基线体重为105.4kg。接受治疗68周之后，司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻17.4%，而安慰剂组患者的体重则减轻1.8%，具有统计学意义。此外，89.2%接受司美格鲁肽50mg治疗的患者在68周后减重≥5%，而安慰剂组这一比例则为24.5%。
诺和诺德预计，将于今年在美国和欧盟申请司美格鲁肽50mg片剂的监管批准。
口服版司美格鲁肽可以说是口服GLP-1药物“从零到一”的突破。此前由于其生物利用度低、半衰期短等特性，一直难以在给药方式上实现创新。值得注意的是，虽然口服版司美格鲁肽在减重适应症方面也得到了较好的临床试验结果，但其药物特性或决定了其用药剂量远超皮下注射剂。
治疗68周后司美格鲁肽50mg组患者体重减轻17.4%
诺和诺德官网发布的新闻稿显示，OASIS1研究共纳入667例伴有一种或多种并发症的肥胖或超重成人患者，旨在评估口服司美格鲁肽（50mg，每日1次）对比安慰剂的减重效果和安全性。试验组和对照组患者在接受治疗时都需要生活方式干预，研究的主要终点为第68周患者的体重变化百分比和减重≥5%的患者比例。
结果显示，从试验药物角度（所有患者均坚持接受司美格鲁肽50mg片剂治疗）评估时：患者的平均基线体重为105.4kg。接受治疗68周之后，司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻17.4%，而安慰剂组患者的体重则减轻1.8%，具有统计学意义。此外，89.2%接受司美格鲁肽50mg治疗的患者在68周后减重≥5%，而安慰剂组这一比例则为24.5%。
从治疗策略角度（不管患者是否坚持接受司美格鲁肽50mg片剂治疗）评估时：司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻15.1%，而安慰剂组患者的体重则减轻2.4%，具有统计学意义。另外，84.9%接受司美格鲁肽50mg治疗的患者在68周后减重≥5%，而安慰剂组这一比例则为25.8%。
此外，司美格鲁肽50mg片剂具有良好的安全性和耐受性。最常见的不良事件是胃肠道反应，且绝大多数为轻度到中度，并随着时间的推移而减少，与GLP-1受体激动剂类药物一致。胃肠道不良事件在剂量升级期间最为突出。
在诺和诺德官网发布的新闻稿中，诺和诺德开发部执行副总裁MartinHolstLange表示：“该试验结果表明，50mg片剂与司美格鲁肽注射液（2.4mg）在STEP1研究中治疗肥胖症的减重效果相当。可以选择每日服用司美格鲁肽片剂或者每周注射司美格鲁肽以治疗肥胖症，将有可能为患者和医疗保健提供者提供选择最适合个人治疗偏好的机会”。
诺和诺德预计，将于今年在美国和欧盟申请司美格鲁肽50mg片剂的监管批准。
GLP-1领域竞争激烈给药方式创新成突围手段之一
司美格鲁肽注射液可以说是当下全球最炙手可热的药物，但其同样面临竞争者来势汹汹的局面。其中，礼来的替尔泊肽居于首位。
2022年5月，礼来公司开发的注射降糖药物替尔泊肽注射液在美国获批，以帮助改善2型糖尿病患者的血糖控制。该产品是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双重激动剂，可通过双重作用机制激活参与血糖控制的激素受体。2022年，该产品实现销售额4.83亿美元。
去年9月，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，替尔泊肽注射液在国内申报上市，用于在饮食控制和运动基础上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
今年4月，礼来宣布替尔泊肽注射液SURMOUNT-2三期临床研究在治疗肥胖或超重2型糖尿病患者的938名成人受试者中，替尔泊肽实现高达15.7%的体重下降。
该月，美国临床试验数据库ClinicalTrials.gov网站显示，礼来在该网站上登记了一项Ⅲb期临床试验（SURMOUNT-5），该研究目的在于评估礼来的替尔泊肽注射液与诺和诺德的2.4mg司美格鲁肽用于成人肥胖或超重伴有体重相关合并症的非2型糖尿病患者的有效性与安全性。这意味着，两个降糖减重药物领域的强者将展开头对头比拼。
在注射剂领域将面临竞争的背景下，诺和诺德也在努力开发依从性更好的剂型。前述司美格鲁肽口服剂型就是其中之一。
在GLP-1药物领域，剂型的更迭对于药物的兴衰具有重要作用。此前，在糖尿病适应症中，受长效剂的冲击，短效剂失去了增长动力，开始黯然落幕。目前，司美格鲁肽以及度拉糖肽两款长效制剂增长势头强劲。同时在这一适应症方面，口服司美格鲁肽片（Rybelsus）已拉开竞争帷幕，于2019年9月获FDA批准治疗2型糖尿病。
肥胖适应症中，临床印证有减重功效的利拉鲁肽也抵不过短效的硬伤，增速已被司美格鲁肽远远甩开。
对于糖尿病、肥胖等慢性疾病而言，给药方式的便利性尤为重要。但此前，由于GLP-1激动剂均为大分子多肽类似物，多肽半衰期短、大分子口服生物利用度低，该产品长期难以在给药方式上实现突破。
司美格鲁肽片的获批上市使其成为全球首个获批的口服GLP-1药物。但公开资料显示，司美格鲁肽片的生物利用度仅0.4%~1%，用药剂量远超皮下注射剂。作为以多肽原料为主的药物，该产品的成本注定不会便宜，与生物制剂相比，口服产品所需的原料药量要大得多。同时，司美格鲁肽片的吸收会受到食物的干扰，服用过程也有特殊限制。
封面图片来源：视觉中国-VCG21gic6332800