诊疗指南丨中国急性早幼粒细胞白血病(2018年版)
转自：多瑞医药
中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南
急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML），绝大多数患者具有特异性染色体易位t（15;17）（q22;q12），形成PML-RARα融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制[1,2]。APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%~15%，发病率约0.23/10万[1]。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病[3,4]。
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初诊患者入院评估
1．病史和体检
2．血液检查：血常规、血型，外周血涂片，生化，DIC相关指标检查，输血前有关传染性病原学检查。
3．骨髓检查：
（1）细胞形态学和组织化学：
以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主，且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer小体。
（2）免疫分型：
免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。
（3）细胞遗传学：
典型APL表现为t（15;17）（q22;q12）。变异型APL占2%。5%的APL患者核型正常。常规染色体检测有时还可发现除t（15；17）以外的附加染色体异常。
（4）分子生物学：
①PML-RARα融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因（见以下变异型APL诊断标准），检测PML-RARα融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一，也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测最可靠的指标。实时定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中检出PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出现假阴性。
②基因突变：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。
4．其他检查：心电图，超声心动图（必要时），胸片，腹部B超或CT（必要时）。
5．如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显下降，存在严重出血倾向时，则不建议行PICC插管。
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诊断和分层
（一）诊断
1．FAB分型为AML-M3。
2．WHO2016年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的APL伴PML-RARα阳性。
3．t（15;17）APL的诊断标准：PML-RARα融合基因阳性或染色体/FISH证实t（15;17）（q22;q12）时可确诊。
（二）预后分层
1.ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层[8]:
（1）低危：WBC≤10×109/L，PLT≥40×109/L。
（2）中危：WBC≤10×109/L，PLT<40×109/L。
（3）高危：WBC>10×109/L。
2.ATRA联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层:
（1）低危：WBC≤10×109/L。
（2）高危：WBC>10×109/L。
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治疗
(1）诱导治疗：
ATRA25mg·m-2·d-1同时联合三氧化二砷（简称亚砷酸）0.16mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60mg·kg-1·d-1，直到完全缓解（CR），总计约1个月[治疗前WBC（4~10）×109/L，予以羟基脲1.0g，每日3次，口服,应用天数按白细胞计数而定；治疗前WBC<4×109/L，待治疗中WBC>4×109/L时加羟基脲1.0g，每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定；治疗中WBC>10×109/L时，酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷（Ara-C）]。
（2）巩固治疗：
ATRA25mg·m-2·d-1×2周，间歇2周，为1个疗程，共7个疗程。亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1或者复方黄黛片60mg·kg-1·d-1×4周，间歇4周，为1个疗程，共4个疗程。总计约7个月。
（3）维持治疗（可用或不用）：流程见图2。本文中亚砷酸均为静脉滴注。复方黄黛片（主要含四硫化四砷的复方制剂）及ATRA均为口服。
2．ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案【备选】[14]：流程见图3。
3．ATRA+其他化疗治疗方案【砷剂不耐受或无砷剂药品时】[2]：
（1）诱导治疗：
ATRA25mg·m-2·d-1直到CR，DNR45mg·m-2·d-1静脉注射或IDA8mg·m-2·d-1静脉注射，第2、4、6天。
（2）巩固治疗（2个疗程）：
ATRA25mg·m-2·d-1×14d+DNR（45mg·m-2·d-1静脉注射）或IDA（8mg·m-2·d-1静脉注射）×3d，间歇28d，为1个疗程。共2个疗程。
（3）维持治疗：
每3个月为1个周期：ATRA25mg·m-2·d-1，第1~14天；6-巯基嘌呤（6-MP）50~90mg·m-2·d-1，第15~90天；甲氨蝶呤（MTX）5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余。
（二）高危APL患者的治疗
1．ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗。
2.ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持治疗[2,15]。
（三）首次复发APL患者的治疗
一般采用亚砷酸±ATRA±蒽环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。达再次缓解（细胞形态学）者进行PML-RARα融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）6个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植[1,2]。
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疗效评价和监测
1．诱导阶段评估：
ATRA的诱导分化作用可以持续较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓形态学评价一般在第4~6周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常，而PML-RARα或发病时相应异常基因转录本在多数患者仍为阳性。CR标准同其他AML[16,17]。
2．微小残留病（MRD）监测：
建议采用定量PCR监测骨髓PML-RARα转录本水平[18]，治疗期间建议2~3个月进行1次分子学反应评估，持续监测2年。上述融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4周内复查。复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。流式细胞术因对于APL的MRD敏感性显著小于定量PCR，因此不建议单纯采用流式细胞术对APL进行MRD监测。
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支持及其他治疗
1．临床凝血功能障碍和出血症状严重者
首选为原发病的治疗。
2．高白细胞APL患者的治疗
不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。
3．APL分化综合征[19]
分化综合征通常发生于初诊或复发患者，WBC>10×109/L并持续增长者，应考虑停用ATRA或亚砷酸，或者减量，并密切关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10mg，静脉注射，每日2次）直至低氧血症解除。
4．砷剂不良反应监测
治疗前进行心电图（评估有无QT间期延长）检查，外周血的肝功能和肾功能相关检查；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。
5．CNSL的预防和治疗
低中危APL患者，ATRA联合砷剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗；高危APL或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行至少2~6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL患者，按照CNSL常规鞘内方案执行。
6．APL诱导治疗期间不主张应用G-CSF。
7．对于有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。
8．肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。
9．肾功能损害：间断复查肾功能，防止肾功能损害的出现。
参加指南讨论的专家：中国医学科学院血液学研究所、血液病医院（王建祥、秘营昌）；上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥、李军民、赵维莅）；北京大学人民医院、北京大学血液病研究所（黄晓军、江滨、主鸿鹄）；哈尔滨血液病肿瘤研究所（马军、邱林）；苏州大学附属第一医院（吴德沛）；浙江大学附属第一医院（金洁）；四川大学附属华西医院（刘霆）；福建医科大学附属协和医院（胡建达）
来源：中华血液学杂志2018年3月第39卷第3期
（转自：多瑞医药）