全球首例！复旦团队先天性耳聋基因疗法取得重要进展，患儿已可日常对话
转自：药明康德
“云朵，一朵一朵地在山间绽放。”李女士（化名）用手挡着嘴念着句子，不让女儿看见自己的口型。
“云朵，一朵朵，在山间绽放。”在她的对面，她6岁大的女儿朵朵（化名）用稚嫩的声音一字一句地跟着复述。
这是李女士与女儿在家常玩的小游戏，这种游戏能够简单地对她患有先天性耳聋女儿的听力水平进行检测。
大约一年前，朵朵还只能在人工耳蜗的帮助下，听见由电信号模拟出来的声音。而现在，她已能够听见环境中真实存在的声音，并能完成日常对话了！很难相信，朵朵从完全失聪到能听见声音的转变就发生在短短的一个月内。这一奇迹是如何发生的呢？
九百分之一
朵朵从一出生时就被发现患有先天性耳聋，并且是最严重的那一种——她的世界永远处于寂静之中。为了使朵朵能够听见声音并学会说话，家人在她两岁时就带她接受了右耳的人工耳蜗植入手术。
如上文所说，人工耳蜗并不能真的让耳聋患者听见，而是通过患者佩戴于耳后的语言处理器将声音转化为电信号，然后直接刺激耳蜗中的听神经，由听神经把这种经过特殊编码的电信号传入大脑，最终使人产生听觉。
尽管人工耳蜗对于耳聋患者来说是一项伟大的发明，但它依然存在着一些局限性。由于患者“听见”的是机器发送的信号，与真实的声音肯定存在着区别，患者需要适应并学着理解这些电信号。而当环境中的声音过于嘈杂时，人工耳蜗的分辨率会下降，患者也很难听清。此外，由于人工耳蜗是一种依赖于电池的电子设备，当电池耗尽时，患者也将失去听力。不过，最后这一点对于朵朵来说却并不完全是坏事，因为当她觉得周围太吵闹的时候，她可以选择断开电池，“闭上”耳朵。
尽管朵朵可以通过人工耳蜗听到声音，也学会了说话，但朵朵的家人并不满足于此，他们始终期待着会有那么一天，朵朵能像其他听力健全的孩子一样，聆听自然界中真实存在的那些细微而美妙的声音，比如微风拂过树叶时的沙沙声，又比如夏夜中的虫鸣声。
念念不忘，必有回响。当朵朵的妈妈偶然听说有一种可以针对朵朵先天性耳聋治疗的基因疗法打算开展临床试验时，她坐不住了。在中国，每年约有3万新生儿是聋儿，其中60%与遗传因素相关。在这60%的遗传性耳聋新生儿中，仅有900例左右是由编码耳铁蛋白（otoferlin）的OTOF基因突变引起的耳聋，而朵朵正好是这九百分之一。
为了详细了解这项临床试验对孩子的帮助有多大，以及试验的风险是否能承受，朵朵妈妈决定亲自前往开展这项临床试验的复旦大学附属眼耳鼻喉科医院。经过研究负责人舒易来博士及其团队医生的专业解答，朵朵妈妈决定让朵朵参与临床试验，成为第一批接受这种基因疗法的小患者之一。她希望，这种疗法能像医生预期的最好结果那样，根治女儿的耳聋。
有望根治朵朵耳聋的神奇疗法
导致朵朵耳聋的原因非常明确，就是由OTOF基因突变导致的耳铁蛋白缺陷引起的。这种蛋白存在于耳蜗中一种被称作“毛细胞”的感觉细胞中，当耳铁蛋白功能正常时，毛细胞会随着被外界声音振动的耳蜗内液体轻轻摆动，然后释放神经递质刺激耳蜗附近的听神经，从而产生听觉。但当耳铁蛋白功能缺失时，耳朵接收到的听觉信号就无法传递到大脑了。因此，像朵朵这样的患者通常从出生起就有严重或极严重的双侧听力丧失。
了解了导致疾病的根本原因，开发针对性的疗法就会更加有的放矢一些。基因疗法向来是治疗单基因导致的遗传性疾病的一大利器，因此，许多行业内的人士都认为，开发针对OTOF基因的基因疗法对治疗朵朵这类先天性耳聋患者将会是最理想的策略之一。这种疗法可以通过修复或替代患者体内缺失或有缺陷的OTOF基因，从根本上解决耳铁蛋白功能缺陷的问题，使患者的听力得到恢复。
然而，开发一款基因疗法并不如想象中的那么简单，为了保证新疗法的设计能够最大程度地保证其安全性和有效性，在遗传性耳聋基因治疗及转化领域深耕了十余年的舒易来博士邀请了来自哈佛大学医学院、同样在该领域内颇有心得的陈正一教授及其团队共同参与了这款新疗法的设计和临床转化。
首先，为了保证基因疗法的安全性，这款名为“RRG-003”的疗法被设计为内耳局部注射的给药方式，这样一来，药物只会在内耳有限的液体内扩散，最大限度地减小对患者全身的影响。其次，为了解决OTOF基因过大，普通的腺相关病毒（AAV）载体装不下的难题，RRG-003采用了“双载体”的方法，将该基因分为两部分分别分装到AAV载体中，然后这两部分基因片段会在患者体内重新组合成完整的基因，并发挥作用。而毛细胞由于很容易吸收新的DNA，加上其自我更新的频率极低，针对其开发基因疗法将事半功倍，有望使这些毛细胞终生保持活性，永久恢复患者的听力。
与其它所有新药开发的流程一样，在为首批患者进行人体试验前，舒易来博士团队还开展了大量的动物实验以充分评估这款基因疗法的安全性和有效性。在获得符合预期的积极临床前结果后，2022年10月，舒易来博士团队正式启动了RRG-003的临床试验，这也是中国首个遗传性耳聋基因治疗临床试验。
治疗不到一个月，聋儿重返有声世界
舒易来博士开展的临床试验要招募患者的消息一经公布，许多像朵朵妈妈那样的患儿家属就前来咨询。出于保证安全性和便于进行临床评估的考量，舒易来博士在进行首批患者筛选时定的标准是除了要携带OTOF基因突变、年龄要在3-10岁，对患儿的耳聋程度也有要求——必须是那些特别严重或完全听不见声音的聋儿。因为如果基因疗法能够起效，患儿从完全听不见声音到能听见声音将是一个非常容易判断、且能明确证明疗法有效性的指标。因此，天生就完全听不见声音的朵朵入选了第一批接受治疗的患者。
2022年12月，朵朵的左耳接受了RRG-003内耳注射治疗，成为了全球第一例接受基因疗法的先天性耳聋患者。“我们非常小心，也有点紧张，毕竟这是全球首例。”当被问及为朵朵进行治疗时的感想时，舒易来博士如是说。
那天之后，所有人都在静静等待，祈祷进入朵朵体内的基因疗法能够不负使命。几周后，朵朵妈妈发现朵朵有了些许变化——在和邻居玩耍时，朵朵会主动断开右耳人工耳蜗的电源，这可能意味着她光靠接受过基因治疗的左耳就能听清楚声音了！
在观察到RRG-003在朵朵身上的有效性和良好的安全性后，舒易来博士团队又陆续招收了9名先天性耳聋患儿，并将患儿的招募年龄扩大到了1-10岁。其中，1名不到2岁完全失聪的患儿在接受基因治疗后的第28天也被观察到恢复了听力。
就在最近，舒易来博士在一个学术年会上分享了RRG-003的最新进展，在已接受RRG-003治疗的5名患者中，有4名显示出明显的听力改善，孩子们的平均听力水平已经从能听见95分贝的声音（相当于摩托车轰鸣的音量）改善到了50-55分贝（相当于普通人交谈的音量）。到目前为止，这种基因疗法在安全性和耐受性方面的表现都良好。
作为有史以来首名接受基因治疗的先天性耳聋患者，朵朵的听力恢复已保持了10个月。“真不敢相信它真的奏效了，”朵朵的妈妈庆幸地说，还好当初她没有犹豫让女儿参加临床试验。
在临床试验中，RRG-003在1名小患者身上没有奏效。究其原因，研究人员指出可能是因为他体内的AAV载体抗体水平太高了，导致那些携带着治疗性基因拷贝的AAV病毒还没能进入细胞发挥作用就被抗体消灭了。舒易来博士表示，RRG-003对此类患者的效果可能会不太好，因此不建议他们接受治疗。而对于现有已接受治疗的患者们，团队将继续进行随访，以探索这种疗法的长期安全性和有效性。
结语
除了RRG-003，目前用于治疗OTOF基因突变引起的耳聋的在研基因疗法还包括再生元（RegeneronPharmaceuticals）收购DecibelTherapeutics公司时所获得的DB-OTO和礼来（EliLillyandCompany）收购Akouos公司获得的AK-OTOF，目前也都处于早期临床阶段。其中，DB-OTO的临床进展更快。前不久，再生元公布了DB-OTO治疗首例患者的临床试验结果，1名不到2岁的患者在接受治疗后的第6周观察到了听觉反应有改善。
这些积极的研究成果不仅展现了基因疗法用于治疗遗传性耳聋的巨大潜力，也为未来的临床应用奠定了基础。随着科学研究的持续深入，我们期待着更多针对不同致病基因的基因疗法能够崭露头角，让更多失聪患者重返有声世界，像朵朵那样开启更丰富多彩的人生新篇章。