全球首个！单原子编辑工具登上《科学》，有望革新药物发现过程
转自：药明康德
近些年来，“基因魔剪”CRISPR/Cas9基因编辑系统的出现让科学家们拥有了能高效改写DNA的革命性工具。在此之后，哈佛大学刘如谦（DavidLiu）教授又提出了单碱基编辑工具，让人们能够在不切断双链DNA的情况下，对出错的单个碱基进行精准替换。
与单碱基编辑相比，我们对“单原子编辑”可能要陌生得多，但这却是药物研发领域的一个重要目标。正如在DNA中，单个碱基的错误可以影响性状、甚至引发致命疾病，有机化合物中一个关键原子的改变也可能决定了药物的功效。
在药物研发过程中，科学家们希望利用这种“单原子效应“，通过改变特定的原子来影响药物的功效，增强结构多样性。不过，这件事可远没有听上去那么容易，目前只有少数反应能够在复杂的有机分子中实现这种替换。要评估各分子的药物效力，需要对所有的目标结构进行繁琐、昂贵的合成。
近日，韩国科学技术院（KAIST）YoonsuPark教授带领的团队取得了一项重要突破，他们开发的单原子编辑工具登上了《科学》期刊。KAIST新闻稿件指出，这是全球首次在室温、大气压条件下实现单原子编辑，为革新药物发现过程提供了全新工具。
这项研究希望实现的是“骨架编辑”，也就是通过添加、删除或改变复杂分子结构核心中的单个原子，来精确编辑有机分子。具体而言，研究团队的目标是将呋喃五元环上的一个氧原子替换为氮，从而转换为在药物研发中有广泛用途的吡咯骨架。
由于呋喃的结构具有“芳香性”的强化学稳定性，这个反应并不容易实现。此前，有研究分别通过高温热解与高能紫外线照射来实现呋喃到吡咯的转换，但前者需要450℃的高温，而后者的产量太低。
在最新研究中，研究团队决定通过光催化手段来解决这一挑战。YoonsuPark教授向学术经纬介绍了这一策略的优势：“光催化因其精确度和利用光能进行高效、温和反应的能力而脱颖而出，最大限度地减少了苛刻的条件和副反应。这有助于更好地控制化学键的形成，对于开发复杂分子至关重要。”
为此，研究团队使用吖啶基光催化剂来吸收低能可见光，这个过程可以引起呋喃氧化，形成带正电的呋喃自由基阳离子。相比于呋喃，这种阳离子的稳定性要低得多，因此在温和条件下很容易被胺（R-NH2）加成。由此，经过原子替换后，中间体通过缩合反应，最终以高产率合成吡咯。
▲已有的呋喃到吡咯转换方式存在反应条件或产量的限制；最新研究通过光催化手段，通过单原子编辑实现了这一转换（图片来源：参考资料[1]）
由此，研究团队首次提出了在室温和大气压下进行单原子编辑的策略，这项突破可以简化化学合成，转化复杂分子并促进药物发现。同期的观点文章指出，该策略可应用于各种含呋喃的天然产物，以及使用其他复合胺的药物，包括氨基酸和氨基糖，以产生新的类似物。这不仅证明了其与许多官能团的兼容性，还展示了其在药物化学中对复杂分子进行后期编辑的潜力。
YoonsuPark教授展望道：“该方法有望用于药物发现，因为它允许选择性修饰分子，从而有机会提高生物利用度或靶向性。除了呋喃到吡咯的转化之外，光催化方法还可以扩展到其他原子交换反应。”未来，研究团队计划为该策略探索更广泛的应用并拓展至工业规模，填补从实验室研究到药物开发的差距。
参考资料:
[1]D.Kim,J.Youetal.,Photocatalyticfuran-to-pyrroleconversion.Science(2024).DOI:10.1126/science.adq6245
[2] EllieF.PlachinskiandTehshikP.Yoon,Single-atomeditingwithlight.Science(2024).DOI:10.1126/science.ads2595
[3]KAISTchangestheparadigmofdrugdiscoverywithworld'sfirstatomicediting.RetievedOctober11th,2024fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/1061059
（转自：药明康德）