“第三类药物”即将进入“爆发期”,上海做好准备了吗
转自:黄海华
日前,石药集团的新冠mRNA疫苗在中国纳入紧急使用。有一个细节值得关注——这是中国首个在国内获得紧急授权使用的核酸药物。
在核酸药物这片“蓝海”中,mRNA疫苗只是其中的一种“贝壳”。有别于小分子化学药物或抗体药物,“第三类药物”核酸药物能够以前者“不可成药”的分子为靶点,特别是对于遗传疾病、癌症以及病毒感染的治疗有巨大潜力。
过去的一年,新冠mRNA疫苗助力辉瑞重回“世界第一大药厂”,强生、诺华、赛诺菲、礼来等巨头纷纷“抢滩”核酸药物领域……截至2022年底,全球在研的核酸药物近900款,共计上市18款。
有人说,核酸药物即将进入“爆发期”,上海能否抓住这波机遇?
【除了传染病疫苗,还可开发肿瘤疫苗、治疗遗传疾病】
2016年,两位“70后”海归不约而同选择在上海“拓荒”和“深耕”核酸药物技术。
这一年,距全球首款核酸药物获批上市,已经过去了18年;距“RNA干扰技术”获得诺贝尔奖也过去了10年。但在中国,尚无一家mRNA技术路线的公司。
这一年,出生于1974年的李航文,成为斯微生物创始人、董事长兼首席执行官,这是亚洲第一家开展mRNA药物研发生产的平台型企业;出生于1979年的林金钟,则入职复旦大学生命科学学院,搭建了国内第一个mRNA翻译调控的基础研究实验室。2021年起,林金钟兼任张江mRNA国际创新中心负责人,这是中国首个mRNA创新中心,致力于打造开放共享、世界一流的mRNA技术创新与公共服务平台。
李航文和林金钟看好的,正是核酸药物未来的市场前景。核酸作为生命遗传信息的载体,分为脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。DNA是储存、复制和传递遗传信息的物质基础,RNA则在合成蛋白质中起着重要作用。一般而言,以DNA为载体或操作对象的药物称为基因药物,以RNA为载体或靶向对象的药物称为核酸药物。
“从生命科学的本质——中心法则来看,遗传信息沿着DNA-RNA-蛋白质的方向传递。目前生物药最成熟的是蛋白质药物,蛋白质也是药物的主要靶点。最近数年如火如荼的基因疗法,针对的是DNA。但有一个领域被大家长期忽视,那就是负责翻译的信使RNA,也就是mRNA,它由DNA转录而来。”林金钟告诉解放日报·上观新闻记者。
其实,很多蛋白质“不可成药”,再加上蛋白质的三维结构极其复杂,使得小分子化学药物或抗体药物的设计、筛选周期往往长达数年。而核酸药物的优点之一是筛选速度快,只需重新排列核酸的四种碱基序列,就可以开发新药。2020年以前,疫苗研发的最短时间为5年,但辉瑞的mRNA疫苗创下纪录——40天进入临床批次生产完成,“即插即用”的mRNA技术将成为应对大规模传染病的利器。
“当把mRNA分子注入体内,好比提供了一张遗传信息的图纸,细胞会根据图纸上的信息,翻译成蛋白质,并发挥疗效。而且,这个过程很安全,不需要改造基因,mRNA分子完成使命后会自然降解。”林金钟说,这里有着巨大的想象空间,应用场景十分广阔,除了传染病疫苗,还可以开发肿瘤疫苗、治疗遗传疾病等。
这也正是张江mRNA国际创新中心创立的意义所在,让更多人参与到mRNA应用的探索中来。如今,中心搭建起了mRNA合成、分析、递送等六大公共技术平台,为国内多所高校、医院和实验室提供服务。接下来,中心将致力于打造国际领先的集药物研发、孵化与产业化为一体的“mRNA药物一站式平台”。
【建成亚洲最大mRNA疫苗生产基地】
“回国之初,我们其实是奔着做肿瘤疫苗的,2018年就完成第一例个性化肿瘤疫苗的给药。”李航文告诉解放日报·上观新闻记者,新冠疫情暴发后,斯微生物把主要精力转向新冠疫苗,开始了“全速跑”。斯微生物在一定程度上也成为业内的“黄埔军校”,培养了不少人才。
2022年12月,斯微生物自主研发的新冠mRNA疫苗在老挝获得紧急使用授权,这是中国第一个获得紧急使用授权的mRNA疫苗。日前,该疫苗在老挝开展的Ⅲ期临床试验已完成全部3000例受试者入组,期中分析结果已证明该临床研究达到主要研究终点,相关数据已滚动提交至国家药监局用于国内紧急使用授权申请。
随着国内疫情防控政策的变化,斯微生物日前紧急申请了国内首个新冠疫苗保护效力研究的Ⅲ期临床试验,已获得国家药监局批准,计划于近期正式启动。
“核酸药物跟核酸检测完全不是一回事,也不仅仅是新冠疫苗。”如今,作为国内mRNA领域的拓荒者,斯微生物布局的核酸药物版图,已经从最开始的传染病和肿瘤领域,扩展到了基因和细胞治疗。
2022年1月,斯微生物针对晚期恶性实体瘤研发的mRNA个性化疫苗,获得澳洲I期临床批件。这是我国首个自主研发获得临床批件的mRNA个性化肿瘤疫苗。什么叫个性化肿瘤疫苗?“这就像钥匙和锁,通过人工智能计算和设计,在肿瘤突变的蛋白结构里找到‘锁’,再把mRNA抗原输入患者体内,产生免疫反应。相比万人同药,这是个性化的精准治疗。”李航文说。
斯微生物还与百度合作开发,在国内率先引入人工智能修饰mRNA序列,其目标是要像用人工智能预测蛋白质结构的“阿尔法折叠”一样,做出核酸药物领域里的“阿尔法折叠”。
斯微生物mRNA生产线
从实验室的“小瓶小罐”到产业化并不容易,斯微生物在张江科学城和奉贤区东方美谷建了近5万平方米的mRNA疫苗生产基地,可实现20亿剂原液产能及4亿支灌装产能,是目前亚洲最大的mRNA疫苗生产基地。“没有现成的经验可借鉴,也是摸着石头过河,现在我们可以自豪地说,已打通了mRNA疫苗从研发到生产全链条一体化平台,99%的生产物料国产化。”李航文介绍。
【siRNA药物最大优势在罕见病】
一说到君实生物,很多人会想到首个上市的国产抗PD-1单抗药物,以及新近上市的国产新冠药物民得维。其实,君实布局核酸药物已有两三年。“我们看好小干扰RNA(siRNA)药物,已在多个管线提前布局,这既是为了优化研发管线,也是为以后的研发创新做准备。”君实生物苏州研发中心新药研发部总监李青告诉解放日报·上观新闻记者。
今年2月,国家药监局受理了君实首款治疗高脂血症产品的临床试验申请,目前全球尚无同类靶点的siRNA药物上市。“我们的策略是,既跟随先进路径,也有自己的创新。特别是利用君实生物的单抗优势,改进siRNA的递送系统,比如尝试递送到肿瘤、肌肉细胞或神经细胞等。”李青说。
siRNA药物有多大的商业价值呢?siRNA药物的突出特点是长效,比如同样降血脂,小分子化学药每天都要吃,打单抗一个月一针,siRNA药物一年只需打两针甚至一针。“但当下siRNA药物生产成本高,目前没有价格优势,尤其相比小分子化学药贵很多。这都是要解决的问题,也是关键的挑战。”
在李青看来,siRNA药物的最大优势在罕见病。众多罕见病的靶点正是小分子化学药或抗体药无法靶向的,有着大量临床上未满足的需求,这也是核酸药物极有竞争力的一个领域。
【“这是上海重回生物医药产业高地的绝佳机遇”】
截至2022年底,国内在研的核酸药物近150款,70%左右处于临床前阶段。上海能抓住这波机遇吗?
“把核酸药物看作万米长跑,美德英已经千米开外,中国才刚刚起步。”林金钟说,以mRNA药物为例,欧美市场高速发展,专利数量剧增,而亚非拉国家远远落后。中国要想迎头赶上,还需在基础研究、核心原料设备、生产工艺、递送系统专利、制剂工艺和质控标准下功夫。
尽管困难不少,但林金钟认为,“这是上海重回生物医药产业高地的绝佳机遇”,因为底层技术的积累很重要,而上海的“势”已经形成。况且,上海还有着深厚的mRNA相关产学研资源,mRNA的产业化全国领先。
对于这一发展之“势”,李航文感同身受,“上海的创新环境和人才有着很大优势,目前国内核酸药物做得好的,一大半集中在张江。现在回头看,如果当年斯微生物不在上海创业,好多东西不一定能做出来。”在他看来,上海的核酸药物产业即将进入一个爆发期,舞台搭好了,就看怎么好好演出了。
李航文提到一个现象,欧美国家研发核酸药物的公司大概有几十家,即使经历了新冠疫情,并没有增长太多。反观国内,仅mRNA路线就多达一两百家企业“入场”。“百家争鸣对于行业来说是好事,但也要避免同质化竞争。”他认为,有三个“P”值得重视。第一是Patent(专利),专利好比地基。大多数mRNA疫苗企业以国外研发的LNP递送系统为基础,而斯微生物用的是联合创始人、董事兼首席技术官沈海法发明的LPP递送系统,避免了专利上的潜在风险。第二是Platform(平台),只要有一个技术平台,即使某个靶点的产品失败了,还可以“东方不亮西方亮”。第三是Publication(出版物),发表论文,技术接受同行评议。
他建议将上海打造为核酸药物的基础研究高地,因为没有好的基础研究,创新就不具备持续性。
对此,李青深表赞同。“对于被验证了的靶点,国内不少企业有着很好的药物开发体系,可以很快推进。眼下,很多企业在推一些自己的siRNA递送系统专利平台,但很多都是在结构上稍微改造一下,换汤不换药。”他觉得,应该着力发展的是原创性研究,需要企业、高校、科研院所通力合作,早期布局,开发出一些新的递送系统或新颖的靶点。
“我们有一些罕见病靶点的想法,但找不到合适的研究平台。”李青还提及,罕见病在国外有很好的医疗支付体系,但在国内还有所欠缺。他建议,政府可提供相关政策上的支持,搭建支持罕见病研究的公共服务平台,使药企有更大积极性去开发罕见病药物。