速递 | 穿越血脑屏障，罗氏BTK抑制剂有望直接作用于大脑
转自：药明康德
罗氏（Roche）今天宣布，其在研口服布鲁顿氏激酶（BTK）抑制剂fenebrutinib在治疗多发性硬化（MS）的2期临床试验FENopta中达到主要终点。Fenebrutinib缩小患者大脑中钆增强成像检测发现的T1和T2病灶超过90%。同时，生物标志物检测显示fenebrutinib可穿越血脑屏障，并且在大脑中的浓度达到可直接抑制炎症的水平。新闻稿指出，这意味着fenebrutinib在一定程度上可通过直接在大脑内发挥作用来减缓MS的疾病进展。
多发性硬化是一种慢性疾病，影响全球280多万人。当免疫系统异常攻击中枢神经系统中保护神经细胞的髓鞘时，会引起炎症和神经损伤。这种损伤会引起广泛的症状，包括肌肉无力、疲劳和视力困难，最终可能导致残疾。大多数MS患者在20至40岁之间出现首发症状，使该疾病成为年轻人非创伤性残疾的主要原因。治疗MS的一个重要目标是尽早减缓、停止和预防疾病活动和进展。
Fenebrutinib是一种在研口服、可逆性和非共价BTK抑制剂。BTK是一种调节B细胞发育和激活的酶，也参与先天免疫系统髓系细胞的激活，如巨噬细胞和小胶质细胞。临床前数据显示，fenebrutinib具有强效和高选择性，对BTK的选择性是其他激酶的130倍。高选择性和可逆性可能降低分子的脱靶效应。Fenebrutinib是B细胞和小胶质细胞激活的双重抑制剂。这种双重抑制可能减少MS疾病活动和残疾进展，从而潜在解决MS患者中关键的未满足医疗需求。
试验结果显示，fenebrutinib显著减少了活动性炎症标志物新发T1钆增强（T1Gd+）颅脑病灶总数，以及代表疾病负荷或慢性病变负荷的新发或扩大的T2颅脑病灶总数。4周时观察到病灶快速缩小，在8周和12周时观察到T1Gd+病灶相对缩小92%和90%，T2病灶相对缩小90%和95%。此外，与接受安慰剂治疗的患者相比，在第4周、第8周和第12周合并时，接受fenebrutinib治疗的患者无任何新的T1Gd+脑损伤和新的或扩大的T2脑损伤的可能性高4倍（比值比4.005，p=0.0117）。
通过对11例复发型MS患者亚组脑脊液（CSF）中fenebrutinib水平的检测，连续治疗12周后，平均fenebrutinib浓度为43.1ng/mL。在临床前研究中，相似的浓度可产生接近最大的抑制作用（IC90）。因此，可以想象，大脑和中枢神经系统中的fenebrutinib水平可能足以降低患者的MS疾病活动和进展。
Fenebrutinib的安全性特征与迄今为止在超过2500人中开展的既往和正在进行的临床试验一致。在FENopta研究中未发现新的安全性问题。Fenebrutinib组和安慰剂组的不良事件总体发生率分别为38%和33%。与安慰剂组相比，fenebrutinib组发生率更高的最常见不良事件为肝酶水平异常（fenebrutinib组5.5%，安慰剂组0%）、头痛（fenebrutinib组4.1%，安慰剂组2.8%）、鼻咽炎（fenebrutinib组2.7%，安慰剂组0%）和上腹痛（fenebrutinib组2.7%，安慰剂组0%）。