CDE临床试验默示许可周报：阿斯利康、贝达药业、启愈生物、启辰生生物等公司1类新药获批临床
转自：医药观澜
根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，本周又有多款1类新药临床试验申请通过“默示许可”。这些产品包括靶向PNPLA3的ASO疗法、HIF-2α抑制剂、靶向SIRPα及PD-L1的双抗、PD-1/CTLA-4双抗、mRNA-DC肿瘤治疗性疫苗等。本文将挑选其中部分1类新药作介绍，供读者参阅（排名不分先后）。
阿斯利康：MEDI5752、AZD2693
作用机制：PD-1/CTLA-4双抗、靶向PNPLA3的ASO疗法
适应症：胃或食管胃结合部腺癌、非酒精性脂肪性肝炎
阿斯利康（AstraZeneca）两款1类新药在中国获批临床。其中，MEDI5752是一款同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性免疫检查点抑制剂。它旨在优先与PD-1阳性的激活T细胞上表达的CTLA-4结合，从而在控制毒性的情况下增加T细胞增殖。在海外，MEDI5752正在开展针对多种实体瘤的1/2期临床试验。本次该药在中国获批临床，针对适应症为胃或食管胃结合部腺癌。
AZD2693是一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，由IonisPharmaceuticals与阿斯利康合作开发，旨在抑制Patatin样磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）的产生。PNPLA3催化甘油三酯的水解和多不饱和脂肪酸的转移，导致肝脏脂滴中磷脂的重塑。全基因组关联研究发现，PNPLA3的变体与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）显著相关。这一变体导致甘油三酯的潴留和多不饱和脂肪酸富集的脂滴的形成，可能提高非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝细胞癌的风险。而临床前实验显示，靶向PNPLA3的ASO疗法在小鼠模型中可降低肝脏炎症和纤维化。
AZD2693正在海外开展针对NASH的1期临床试验。本次该药在中国获批临床，拟开发治疗PNPLA3148M风险等位基因纯合子的伴肝纤维化非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎。
贝达药业：BPI-452080片
作用机制：HIF-2α抑制剂
适应症：晚期实体瘤
BPI-452080片是贝达药业自主研发的新分子实体化合物，属于高效、特异性小分子HIF-2α抑制剂。据贝达药业资深副总裁兼首席科学家王家炳博士早先在新闻稿中介绍，作为诺贝尔奖靶点，HIF-2α介导机体的慢性缺氧反应，低氧或VHL功能失活会导致HIF-2α无法被正常降解。累积的HIF-2α进入细胞核，与HIF-1β形成异二聚体转录因子复合物，诱导血管生成、细胞增殖等肿瘤生长相关基因的表达上调。而靶向HIF-2α可以有效地针对氧感知通路异常和缺氧机制相关的实体瘤。
临床前研究显示，BPI-452080能够特异性阻断HIF-2α与HIF-1β异二聚化，从而抑制下游基因的转录表达，具有较好的体外活性和体内药效，以及良好的药代动力学性质和安全性。本次该产品获批临床，拟用于晚期实体瘤患者的治疗。
启愈生物：注射用Q-1801
作用机制：靶向SIRPα及PD-L1双抗
适应症：晚期实体瘤
根据启愈生物新闻稿，Q-1801是该公司自主研发的同时靶向SIRPα及PD-L1的双特异性抗体。早先该药已经在美国获批临床，本次在中国获批临床，针对适应症为晚期实体瘤。
Q-1801一方面通过SIRPα抗体阻断SIRPα和CD47结合，消除其抑制效应，且不产生血液毒性；另一方面通过PD-L1抗体阻断PD-L1抑制信号，激活T细胞对肿瘤的特异性杀伤效应。因此，Q-1801同时激活天然免疫和适应性免疫反应，可通过增强树突状细胞（DC）抗原递呈功能、增强巨噬细胞在肿瘤微环境中的吞噬和产生炎症的特性，以及使髓系来源的抑制细胞（MDSCs）分化为效应状态来改善T细胞活性，进而增强机体的抗肿瘤免疫。对于表达PD-L1的肿瘤，Q-1801可以靶向激活上述通路，定向杀伤肿瘤。
亚盛医药：APG-5918片
作用机制：EED抑制剂
适应症：贫血
APG-5918片是亚盛医药研发的一款具有口服活性、新型强效、高选择性胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂，正在中国和美国同步开展治疗晚期实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤的临床试验。本次该药获批临床的适应症为贫血。据亚盛医药早先新闻稿介绍，本次获批的是一项1期临床试验，将纳入β-地中海贫血、肾性贫血及其他相关贫血的受试者。
据悉，APG-5918通过调节肿瘤组织表观遗传学及肿瘤微环境，在血液肿瘤、实体瘤和非肿瘤适应症上具有广阔的临床应用前景。该药可与组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）竞争结合EED蛋白，抑制多梳抑制性复合体2（PRC2）的甲基转移酶活性，解除对血红蛋白基因的转录抑制，从而对贫血疾病产生疗效。临床前研究结果表明，APG-5918可剂量依赖性地上调γ-珠蛋白编码基因（HBG）以及β-珠蛋白编码基因（HBB）的mRNA水平，并上调胎儿血红蛋白（HbF）和总血红蛋白（Hb）的表达水平。
启辰生生物：靶向SurvivinDC细胞注射液
作用机制：mRNA-DC肿瘤治疗性疫苗
适应症：原发性脑胶质母细胞瘤
启辰生生物1类新药靶向SurvivinDC细胞注射液获得临床试验批准，拟用于原发性脑胶质母细胞瘤的术后治疗。根据启辰生生物新闻稿，该产品为一款mRNA-DC肿瘤治疗性疫苗，拟开发治疗脑胶质母细胞瘤（GBM）。
在人体内，Survivin蛋白与细胞生存相关，它在正常成人组织中极少能够检测到，但却在超过95%的胶质母细胞瘤及肝癌等多种肿瘤中有表达。靶向SurvivinDC细胞注射液是将抗原mRNA负载到患者自体树突状细胞（DC）中，分别通过皮内注射和静脉回输的方式给予患者，诱导抗原特异的CD4+和CD8+T淋巴细胞。此外，启辰生生物应用了一项全新的TriVac技术对肿瘤抗原进行功能修饰，能够有效提高主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类和Ⅱ类抗原的呈递，使诱导的抗原特异性T细胞反应大幅度增强。据悉，在前期的临床探索性研究中，应用该mRNA-DC疫苗联合疗法治疗的IV级GBM患者的无进展生存期（PFS）已经超过5年。
祐森健恒：UA021胶囊
作用机制：TYK2变构体抑制剂
适应症：银屑病
根据祐森健恒早先新闻稿，UA021是一种高效、高选择性、高口服生物利用度的TYK2变构体抑制剂，用于治疗银屑病、炎症性肠病（IBD）等自身免疫性疾病。TYK2是Janus激酶家族（JAK）的成员，参与多种细胞因子IL-23、IL-12、I型IFN的信号传导，并介导下游的STAT磷酸化，这一通路机制已被证实是银屑病和其他身免疫性疾病的主要致病机制。UA021通过分子变构机制作用于TYK2激酶的JH2区域，且对JAK家族的其他成员有高度的选择性，因此将有望降低不良反应。该药本次获批临床的适应症为：银屑病。
特宝生物：AK0706片
作用机制：小分子化合物
适应症：用于HBsAg持续阳性的HBV感染的治疗
公开资料显示，AK0706是爱科百发研发的乙型肝炎（HBV）治疗新药，为一种小分子化合物，能够降低乙肝表面抗原的表达水平。特宝生物已经与爱科百发达成合作，在中国开发和商业化该药。双方将探索AK0706在临床中单药和联合用药的安全性和有效性，希望有效地降低和清除乙肝表面抗原，实现临床“治愈”乙肝的目标。
新华制药：OAB-14干混悬剂
作用机制：靶向Aβ清除
适应症：轻至中度阿尔茨海默病
根据新华制药公告，OAB-14是该公司与沈阳药科大学联合研发的小分子化药1类创新药，拟用于治疗轻至中度阿尔茨海默病。它是一款靶向Aβ清除的多靶点小分子抗阿尔茨海默病候选药物。已经完成的药效学研究表明，该产品能显著减少脑内β淀粉样蛋白沉积。非临床药效学研究结果表明，OAB-14能显著改善阿尔茨海默病动物模型的认知功能障碍（改善空间记忆和非空间记忆）；安全性药理、毒理学研究未发现与受试物相关的组织病理学异常改变，说明OAB-14具有良好的有效性和安全性。
除了上述药物，还有一些1类新药在中国获批临床，或开展新适应症临床研究，限于篇幅，此处不再一一介绍。希望这些创新疗法在临床研究中进展顺利，早日取得突破，为患者带来新的治疗选择。