世界糖尿病日：糖尿病周围神经痛患者的疼痛治疗迎来新曙光@第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂-思美宁精彩亮相ADA年会
转自：海思科医学资讯
纵观国际，聚焦中国|ADA最新研究解锁DPNP治疗新密码inearlywinter
郭晓蕙教授携HSK16149胶囊最新研究亮相美国糖尿病协会（ADA）科学大会，中国原研药有望填补国内DPNP治疗空白。
糖尿病性周围神经疼痛（DPNP）是临床糖尿病慢性病的一种常见且严重的并发症状[1]，长时间疼痛严重影响患者正常的生理、心理状态，往往会出现失眠、运动受限、营养不良、焦虑和抑郁等不良反应，从而降低患者生活质量并影响正常工作。面对如此困境，如何缓解DPNP患者疼痛，已成为亟待解决的医学难题之一。在本届ADA大会上，有这样一款崭露头角的新型药物或许可以帮到临床。它，结构设计独特、具有高靶点选择性、强效镇痛、长效镇痛、中枢副作用小。它便是由我国海思科公司自主研发可用于治疗DPNP的HSK16149胶囊（思美宁）。
在ADA年会现场，北京大学第一医院郭晓蕙教授针对HSK16149胶囊在中国DPNP患者中的最新研究数据进行了成果分享。基于此，“医学界”特别邀请到郭晓蕙教授就此研究进行精析，为DPNP管理带来真知灼见。
医学界：在2020年，您的团队组织开展了一项评估HSK16149胶囊在中国DPNP患者中有效性和安全性的多中心临床研究，这项研究的开展是基于什么背景？开展此项研究的初衷是什么？
郭晓蕙教授
糖尿病周围神经病变是糖尿病非常重要的慢性并发症之一[2]，而糖尿病周围神经病变会导致让患者痛苦万分的病变——DPNP。很多患者形容这种疼痛发生时“无法将被子盖到脚上”、“无法穿袜子”。在临床上，上述情况的发生率能达到40%以上[3]。
对于DPNP，我国目前为止没有任何一款获批DPNP适应症的药物。既往我们应用的抗惊厥药如卡马西平、抗焦虑药、抗抑郁药等，并未获批DPNP适应症。普瑞巴林曾经进行过相应的临床试验，但是最终并没有以DPNP适应症上市。
所以，目前在临床上DPNP患者的治疗大多为超适应症用药，这对医患双方而言，都存在一定的安全隐患。基于此，临床亟需具有DPNP适应症且安全有效的镇痛药物出现，为DPNP患者治疗提供安全有效的新选择，助力医患双方安全得到保障。
当然，这需要多方的共同努力。我们也有责任和愿景，希望尽快帮助DPNP患者改善疾病状态，提高生活质量。于是，北京大学第一医院联合全国53家中心，开展了这项为HSK16149胶囊申请DPNP适应症的研究。
医学界：这项研究从筹划到患者入组到试验结束耗时两年多，那么研究取得了哪些成果呢？能否为我们简单介绍一下。
”
郭晓蕙教授
实际上，关于HSK16149胶囊的研究是我们从II期剂量筛选阶段便开始设计的。出于多重因素的考量，II/III期研究我们采用了适应性设计。
第一个阶段为剂量探索阶段，我们分成了不同的剂量进行试验，以此探索临床疗效较好的剂量，从而决定该剂量能否进入III期研究。第一阶段患者在完成5周的治疗后进行中期分析，在研究者和申办方均不参与的情况下，由独立数据监查委员会（IDMC）进行分析，根据其结果推荐进入III期研究。
III期研究针对安慰剂组以及两个剂量组（HSK1614940mg/天和HSK1614980mg/天）进行，最后所有患者均进入到开放性研究阶段，以此评估HSK16149胶囊的安全性。
在第一阶段除了使用安慰剂的阴性对照组以外，还有使用普瑞巴林的阳性对照组，因为普瑞巴林在国外具有DPNP适应症。第一阶段结果显示，使用HSK16149胶囊不同的剂量组中，尤其是HSK1614940mg/天和80mg/天剂量组的患者，其疼痛的缓解率和普瑞巴林几乎相似，且与安慰剂之间有分开的趋势，于是这两个剂量组入选进入III临床试验阶段。最终结果发现，这两个剂量组对于疼痛改善明显优于安慰剂组。
关于疼痛评估，我们主要采用了每日疼痛评分（NRS）进行评估，还采用了生活质量评分、睡眠干扰评分等作为次要疗效终点进行综合评估。
HSK16149胶囊不用调量，可以直接应用治疗剂量，疗效发挥快速，研究最终结果是非常优秀的，提示HSK16149胶囊治疗效果明显优于安慰剂，能够缓解糖尿病患者周围神经痛，且提高患者生活质量，改善患者睡眠障碍。总体来看，HSK16149胶囊的疗效是值得肯定的。同时，其不良反应基本可以耐受，如头晕、嗜睡等止痛药共通的不良反应发生率比安慰剂略高，但增加并不明显。
延伸阅读：HSK16149治疗中国DPNP的有效性和安全性：一项随机、双盲、安慰剂和普瑞巴林对照的II/III期研究
这项研究分为两个阶段，第一阶段是采用安慰剂和普瑞巴林的平行对照研究，第二阶段是与安慰剂的对照研究。两个阶段的治疗周期均为13周。
主要研究结果：在第一阶段，HSK1614940mg/天和HSK1614980mg/天与安慰剂相比在第5周时平均每日疼痛评分
（ADPS）相对基线的变化存在显著差异（图1）
，IDMC根据这一结果推荐第2阶段剂量为40mg/天和80mg/天。
图1第5周时ADPS较基线的变化
在第二阶段，HSK1614940mg/天和HSK1614980mg/天与安慰剂相比，在第13周时ADPS相对基线的变化存在显著差异，而且从趋势图可以看出，从第1周开始HSK16149的下降幅度已经大于安慰剂，在第2周时已有显著差异（图2），这表示在第1周就已经表现出疼痛的缓解，并且疼痛缓解一直持续到第13周。
次要研究结果：HSK16149能够显著改善DPNP患者睡眠质量，显著提高患者健康状态。
安全性：大多数治疗相关不良事件（TEAE）均为轻度或中度，不需要处理就能自行缓解。研究初期曾观察到少数患者用药后出现了头晕、嗜睡的情况，但是发生率都比较低，基本都能很快恢复正常。
结论：在该研究中，HSK1614940mg/天和HSK1614980mg/天两个剂量组都达到预设的主要研究终点，能显著缓解DPNP患者的疼痛程度，而且还能改善患者睡眠障碍，提高生活质量，安全性和耐受性良好。
”
郭晓蕙教授
DPNP患者是很悲惨的，因为以往任何一种止痛药都不可能做到100%缓解疼痛，所以很多患者治疗一段时间后发现根本没有效果，于是选择放弃治疗。此外，临床中还存在部分患者对治疗药物过敏的情况，如部分患者应用马卡西平后会出现严重的药疹，并伴有嗜睡、呕吐等严重不良反应的发生。由此可见，作用机制不同、起效快速的药物为临床之所需。
针对DPNP患者的治疗，其实大多为对症治疗，根据疼痛去止痛。而控制血糖和针对糖尿病周围神经病变发病机制的治疗也是非常有必要的，但是上述治疗需要时间才能起效，血糖控制达标后，再用抗氧化应激类药物，如α-硫辛酸、盐酸乙酰左卡尼汀。如果能够快速缓解疼痛，患者对糖尿病治疗以及周围神经病变治疗的依从性会大大提高。否则，疼痛得不到缓解，很多患者因为丧失治疗信心而无法坚持治疗，转而选择热疗、针灸、民间偏方的治疗方案，这些方法可能会导致糖尿病足这类不可愈合溃疡的发生，这大多是因为患者痛苦没有得到很好的解决，所以他们“病急乱投医”。
现在HSK16149胶囊这样的镇痛药，可以让患者增强治疗信心，提高治疗依从性，患者在进行血糖控制的过程中，先止痛让患者对医生建立信心，随后开始糖尿病和糖尿病周围神经病变对症、对因的治疗，这对患者其它神经系统的病变也是有获益的。所以，镇痛治疗是在DPNP治疗当中非常重要的环节。
小结
ColdDew
我国糖尿病患者人群庞大，可以预想，在临床上，会有相当比例的糖尿病患者会被DPNP所困扰。DPNP不仅严重影响糖尿病患者的生活质量和生存质量，还会给家庭以及社会带来巨大的经济负担[4]。目前，在我国并无药物获批DPNP适应症，而且因不良反应限制，大多药物治疗存在疗效局限性。本次ADA年会公布的这项研究为HSK16149胶囊治疗DPNP提供了可靠的中国人群数据，对HSK16149胶囊的上市获批起到重要的推动作用。HSK16149胶囊有望成为国内首个获批用于DPNP的治疗药物，期望能早日上市，造福广大DPNP患者。
专家简介
郭晓蕙教授
北京大学第一医院
北京大学第一医院内分泌科，主任医师、教授
中国健康促进与教育协会糖尿病教育管理分会主任委员
北京糖尿病协会理事长
中国糖尿病杂志副主编
中华内分泌代谢杂志编委
中华内科杂志编委
中华糖尿病杂志编委
曾任：中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，中华医学会糖尿病学会常委兼秘书长和教育管理学组组长，中华医学会内分泌学会常委,中国女医师协会糖尿病专业委员会主任委员
参考文献：
1.王想迪,朴莲善.糖尿病性周围神经病理性疼痛的研究进展[J].糖尿病新世界,2022,25(13):194-198.
2.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409.
3.史嘉丽,李健.中国卫生工程学,2019,18(3):459-461.
4.TesfayeSolomon,etal.Lancet,2022,400:680-690