BRAF突变晚期黑色素瘤合并全身多处转移怎么办？一线双靶治疗PFS达1年
转自：医学界
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病例分享—达拉非尼+曲美替尼双靶方案治疗预后极差的BRAF突变黑色素瘤。
BRAF突变是晚期黑色素瘤的独立预后相关因素，BRAF突变黑色素瘤总体发展快、预后差，药物治疗格局以靶向治疗为主。本期“少靶实战荟”将分享一例BRAFV600E突变黑色素瘤患者的全程诊疗经过。
该病例患者初诊时发现多处皮下肿物，影像学检查发现皮下、肝、脾、左肾盂多处病灶，周身皮肤无黑色改变，均为皮下肿物。结合影像学检查报告、病史、免疫组化结果，患者确诊为晚期黑色素瘤。基因检测提示存在BRAFV600E突变，一线治疗采取达拉非尼+曲美替尼，治疗1周期后，转移灶显著缓解。至最后一次随访时，该患者无进展生存期（PFS）已达1年。该病例由山东省肿瘤医院徐菁医生提供，并邀请山东省肿瘤医院朱栋元主任进行点评。
病例简介
▌一、基本情况
基本信息：女性，57岁。
初诊时间：2021年11月。
初诊主诉：发现多处皮下肿物伴消瘦3月。
现病史：患者于3月前无意中发现全身皮肤肿物，大者直径约3cm，外院PET-CT提示左肾盂占位，全身多发皮下结节，肝脾多发占位，全身多发淋巴结代谢增高，全身多处骨质破坏。
体格检查结果：躯干及四肢可触及多发结节，大者直径约3cm，质韧，无压痛，活动度可。
入院影像学检查：PET-CT示：左肾盂FDG代谢增高占位性病变，与相邻肾实质分界不清；全身多发皮下FDG代谢增高转移性结节；肝、脾多发FDG代谢增高占位性病变；全身多发FDG代谢增高淋巴结；全身多处骨质破坏伴FDG代谢增高。
肝穿刺活检：结合临床病史和免疫组化，符合转移性恶性黑色素瘤。
免疫组化：CKpan-、S-100+、HMB45+、Melan-A+、Heppar-1-、Arg-1、CK19-、Syn-、CgA-、CD56-、Ki-67+约40%-50%、GPC-3灶状弱+、CK7-。
基因检测：BRAFV600E突变，微卫星稳定（MSS）。
临床诊断：原发灶不明恶性黑色素瘤（IV期）。
▌二、治疗经过
1.达拉非尼+曲美替尼一线治疗，PFS达1年
2022年1月7日，患者开始接受达拉非尼（150mgbid）+曲美替尼（2mgqd）一线治疗，联合双磷酸盐抗骨代谢治疗。治疗1周期（2022年2月7日）后，肝转移灶、脾转移灶和皮下转移灶缩小，肾盂转移灶消失。最新复查结果（2023年1月4日）显示，肝转移灶、脾转移灶稳定控制，病情持续控制中。
2.对症处理后，不良反应缓解
2022年1月9日，患者出现2级发热，开始口服布洛芬。经对症处理后，2022年1月25日，患者的发热好转，发热期间未停药。
★专家点评
朱栋元教授：双靶治疗可使BRAFV600E突变黑色素瘤患者生存获益，疗效和安全性兼具
BRAF突变是黑色素瘤最为常见的突变类型之一，且BRAF突变黑色素瘤患者的生存预后往往更差。一项研究共纳入197例转移性黑色素瘤患者，检测发现48%的患者携带BRAF突变，且BRAF突变患者相比BRAF野生型患者的总生存更短[1]。所幸的是，BRAF抑制剂+MEK抑制剂的组合治疗方案为BRAF突变黑色素瘤患者带来了长期生存的希望。
COMBI-v是一项随机、开放标签III期研究，在BRAFV600E或V600K突变阳性不可切除性或转移性皮肤黑色素瘤患者中开展，探索了达拉非尼+曲美替尼组合疗法相比维莫非尼的疗效和安全性。研究结果证实，达拉非尼+曲美替尼双靶联合治疗组的PFS和总生存期（OS）均显著优于BRAF抑制剂单药组[2]。
COMBI-d研究和COMBI-v研究汇总分析的5年随访数据[3]显示，达拉非尼+曲美替尼双靶方案一线治疗BRAFV600突变晚期黑色素瘤5年OS率达34%，5年PFS率达19%。客观缓解率（ORR）达到68%，其中19%的患者治疗后获得了完全缓解（CR），而这部分人群的5年OS率和PFS率分别达到了71%和49%。在安全性方面，相较于单靶治疗，双靶方案也并未增加不良事件发生率。
在2023年CSCO黑色素瘤诊疗指南中，达拉非尼+曲美替尼获得Ⅰ级推荐用于BRAFV600突变皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤、黏膜黑色素瘤治疗[4]。
该例患者确诊为BRAFV600E突变晚期黑色素瘤，合并全身多处转移和全身多处骨质破坏。通过达拉非尼+曲美替尼一线治疗，短时间内使肿瘤负荷降低，肿瘤明显退缩，而且缓解持续时间长。至最后一次随访时，该患者PFS已达1年。达拉非尼+曲美替尼治疗方案已被纳入国家医保目录，期望通过国家医保政策的覆盖，药品的可获得性和可及性的改善，让BRAF突变的中国黑色素瘤患者都有机会及时用上达拉非尼+曲美替尼，以良好的生活质量长期生存，重新回归正常人生。
专家简介
朱栋元
山东省肿瘤医院少见肿瘤科主任
主任医师肿瘤学博士硕士生导师美国德州大学达拉斯分校访问学者
山东省肿瘤医院骨软组织肿瘤、黑色素瘤MDT专家组组长
山东省罕见病协会少见肿瘤分会主任委员
山东省抗癌协会化疗分会副主委
山东省罕见病协会常务理事
山东省研究型医院协会肿瘤分子靶向治疗分会副主委
山东省临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主委
山东省抗癌协会骨与软组织肿瘤分会常委
山东省抗癌协会肿瘤精准治疗分会常委
国家癌症中心国家肿瘤质控中心喉癌质控专家委员会委员
山东省医学会罕见病学会委员
主要研究方向：骨软恶黑、神经内分泌、泌尿生殖、颅脑头颈等系统肿瘤的综合诊治
专家简介
徐菁
山东省肿瘤医院少见肿瘤科
山东省肿瘤医院骨与软组织肿瘤多学科会诊专家组秘书
山东省抗癌协会化疗分会青年委员
专业方向：骨软组织、泌尿生殖系统、头颈部肿瘤、黑色素瘤等少见肿瘤的综合治疗
参考文献：
[1]LongGV,MenziesAM,NagrialAM,etal.PrognosticandclinicopathologicassociationsofoncogenicBRAFinmetastaticmelanoma.JClinOncol.2011;29(10):1239-46.
[2] RobertC,KaraszewskaB,SchachterJ,etal.Improvedoverallsurvivalinmelanomawithcombineddabrafenibandtrametinib.NEnglJMed.2015;372(1):30-39.
[3] RobertC,GrobJJ,StroyakovskiyD,etal.Five-YearOutcomeswithDabrafenibplusTrametinibinMetastaticMelanoma.NEnglJMed.2019;381(7):626-636.
[4] 2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南.
MCC码TMM0014682-41524；素材失效日2024.12.11